wyniki były interesujące, ale nie szczególnie uderzające dla Skinnera—dopóki jego zespół nie przetestował DDT, pestycydu szeroko stosowanego w USA, zanim został zakazany w latach 70.ze względu na jego wpływ na populacje ptaków i obawy, że może zaszkodzić zdrowiu ludzkiemu. Ponownie szczury, których matki lub babcie były narażone na działanie substancji chemicznej, miały normalny rozmiar ciała. „Ale do F3 50 procent populacji, zarówno mężczyzn, jak i kobiet, cierpiało na otyłość”, wspomina Skinner. „Powiedzieliśmy:” Wow, to jest coś w rodzaju poważnej umowy.””3

myśli Skinnera zwróciły się ku dramatycznemu wzrostowi wskaźników otyłości wśród dorosłych w USA w ciągu ostatnich kilku dekad; obecnie ponad jedna trzecia dorosłych Amerykanów jest otyła. „Myślę, że prawdopodobnie nie ma kobiety, która była w ciąży w 1950 roku, który nie był narażony na DDT,” mówi. „Kiedy zaczęliśmy widzieć otyłe zwierzęta, kliknęło. . . . Może te ekspozycje z lat 50. miały coś wspólnego z dzisiejszą sytuacją człowieka.”

coraz częściej stwierdzamy, że narażenie środowiska na chemikalia może być niedocenianym trzecim czynnikiem epidemii.- Leonardo Trasande,
New York University School Of Medicine

jego pomysł jest całkowicie spekulacyjny, a Skinner szybko wskazuje, że nie ma bezpośrednich dowodów na to, że narażenie na pestycydy przodków powoduje przyrost masy ciała u przyszłych pokoleń ludzi. Ale pomysł, że substancje chemiczne w środowisku spiskują, aby uczynić nas podatnymi na otyłość, zyskuje na popularności. W ciągu ostatniej dekady naukowcy zidentyfikowali dziesiątki substancji chemicznych, które mogą powodować otyłość u zwierząt lub zaburzenia metaboliczne na poziomie komórkowym. Badania obserwacyjne na ludziach sugerują związek między ekspozycją chemiczną środowiska a większym wskaźnikiem masy ciała (BMI).

„nie ma to na celu zminimalizowania diety i aktywności fizycznej; nadal są one głównymi przyczynami epidemii otyłości”, mówi Leonardo Trasande Z New York University (NYU) School Of Medicine. „Po prostu coraz częściej stwierdzamy, że narażenie środowiska na chemikalia może być niedocenianym trzecim czynnikiem epidemii.”

wprowadzenie obesogens

na początku 2000 roku Bruce Blumberg z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Irvine był na spotkaniu w Japonii, kiedy usłyszał rozmowę o tributylocyny (TBT), substancji chemicznej używanej w farbach morskich, aby zapobiec rozwojowi organizmów na kadłubach statków. Blumberg badał substancje zaburzające funkcjonowanie układu hormonalnego, a jego grupa badała, czy niektóre substancje chemiczne, w tym TBT, mogą aktywować receptor hormonu jądrowego zwany receptorem steroidowym i ksenobiotycznym; między innymi ma to znaczenie dla metabolizmu leków. Prezentacja opisywała, w jaki sposób TBT może powodować odwrócenie płci u ryb, a Blumberg zastanawiał się, co dokładnie planuje TBT.

Blumberg poprosił swój zespół w domu w Kalifornii o przetestowanie TBT na całej kolekcji receptorów hormonów jądrowych in vitro. Grupa odkryła, że związek aktywował receptor kwasów tłuszczowych zwany PPARy.4″ istnieje tylko jeden sposób wykorzystania tych danych”, mówi Blumberg. „Receptor ten jest głównym regulatorem rozwoju komórek tłuszczowych.”Naukowcy wykazali, że TBT może pobudzać prekursory adipocytów do różnicowania się w komórki tłuszczowe in vitro, 4 że żywe żaby narażone na to rozwijają złogi tłuszczu wokół swoich gonad, a myszy narażone na TBT in utero mają większe zapasy tłuszczu jako dorośli. Pokolenia potomstwa narażonych zwierząt są również podatne na zwiększoną otyłość.

w przeglądzie z 2006 r.Blumberg i kolega z UC Irvine Felix Grün wymyślili nowe określenie takich środowiskowych chemikaliów związanych z przyrostem tłuszczu: obesogeny.5 chociaż praca Blumberga nie była pierwszą, która implikowała takie substancje w otyłości, termin obesogen zdefiniował nową linię badań, która kwestionowała ścisły dogmat regulacji wagi w kaloriach. „Wystarczy, że ktoś powie coś, co przyciąga uwagę ludzi” – mówi Jerry Heindel, Administrator programu naukowego w Narodowym Instytucie Nauk o zdrowiu środowiska (NIEHS), który naciskał na agencję, aby priorytetowo potraktowała badania nad obesogenem. „Kiedy mówi się, że są takie chemikalia, które nazywamy obesogenami, które przykuły uwagę ludzi.”

” dopóki nie pojawiły się nowe czynniki środowiskowe związane z otyłością, większość ludzi wierzyła, że otyłość pochodzi z braku równowagi energetycznej: je zbyt dużo lub wydaje zbyt mało”, zgadza się De-Kun Li, epidemiolog w Kaiser Permanente w Oakland w Kalifornii. Chociaż nikt nie zaprzecza, że jedzenie i ćwiczenia są kluczowe dla masy ciała, to nie wszystko, mówi. Niewielka, ale rosnąca liczba naukowców jest obecnie przekonana, że narażenie chemiczne—w szczególności te, które zakłócają szlaki hormonalne—sprawia, że organizm ludzki jest podatny na otyłość w obliczu współczesnego, wymagającego stylu życia.

Jak działają tłuszcze

czynniki tłuszczowe: Obesogeny, takie jak szeroko przebadany fungicyd tributylocyna (TBT), mogą działać na wiele sposobów w celu promowania magazynowania tłuszczu i produkcji tkanki tłuszczowej, często poprzez zakłócanie sygnalizacji hormonalnej.
Zobacz pełną infografikę: WEB | PDFLUCY CONKLINNot długo po tym, jak Blumberg i jego współpracownicy opublikowali swoją wstępną pracę na temat aktywacji PPARy przez TBT, Specjalista ds. zaburzeń endokrynologicznych Rob Sargis rozpoczął stypendium na Uniwersytecie w Chicago w celu zbadania chorób metabolicznych. Sargis zastanawiał się, czy obesogeny mogą również działać poprzez inne szlaki hormonalne. W szczególności lekarze od dawna wiedzą, że zbyt duża ilość kortyzolu—hormonu glukokortykoidowego reagującego na stres—może powodować stan zwany zespołem Cushinga, który może obejmować cukrzycę, przyrost masy ciała, a nawet otyłość. Czy środowiskowe czynniki zaburzające gospodarkę hormonalną mogą powodować otyłość i problemy metaboliczne poprzez sygnalizację glikokortykosteroidów?

Sargis i jego współpracownicy postanowili przebadać związki, które mogłyby zakłócić sygnalizację glikokortykosteroidów w kulturach komórek tłuszczowych. Wyróżniały się cztery: BPA; ftalan dicykloheksylu (plastyfikator); i dwa pestycydy, endryna i tolilfluanid. Każdy związek aktywował receptor glukokortykoidowy i promował różnicowanie komórek tłuszczowych i akumulację lipidów.6 „wiedzieliśmy, że na coś wpadliśmy” – mówi Sargis. „Pytanie brzmiało: jaki był mechanizm molekularny?”

zaczęli od sygnalizacji insuliny, biorąc pod uwagę zainteresowanie Sargisa metabolizmem i znaną zdolność glikokortykosteroidów do zakłócania tego szlaku regulacji glukozy. Dalsze eksperymenty ujawniły, że tolilfluanid zakłócał normalną sygnalizację insuliny poprzez obniżanie członka kaskady sygnalizacji insuliny. Spowodowało to, że komórki stały się odporne na hormon.7 „odkryliśmy tę specyficzną wadę, która powiedziała nam, że nie była to jawna toksyczność, ale specyficzne zakłócenie sygnalizacji komórkowej”, mówi Sargis. Na początku tego roku zespół Sargisa wykazał, że myszy karmione tolilfluanidem stały się odporne na insulinę i zyskały na wadze i masie tłuszczu.8

I tak dalej: myszy narażone na TBT kończą się złogami tłuszczu w wątrobie i jądrach oraz większą masą tłuszczu w całym ciele. Efekty te mogą być utrwalane przez pokolenia, prawdopodobnie za pośrednictwem mechanizmów epigenetycznych.
Zobacz pełną infografikę: WEB/ PDF © LUCY Conklinw międzyczasie Blumberg i inni kontynuowali hash out how obesogen zakłócenie sygnalizacji endokrynologicznej przyczynia się do magazynowania tłuszczu, produkcji komórek tłuszczowych i ogólnej dysfunkcji metabolicznej. Na przykład, Blumberg i jego współpracownicy wykazali, że u myszy narażonych na zaburzające funkcjonowanie układu hormonalnego TBT w macicy, mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego i tkanki tłuszczowej stają się komórkami tłuszczowymi (w przeciwieństwie do kości, chrząstki lub mięśni) w znacznie większej liczbie niż odpowiadające im komórki u nieleczonych myszy. Ostatnio Blumberg odkrył, że gdy narażone zwierzęta są karmione dietą wysokotłuszczową, szybciej się tyją (wyniki nie są jeszcze publikowane). „Inaczej radzą sobie z kaloriami i tak zawsze myśleliśmy.”

naukowcy wykazali na myszach i in vitro,że ekspozycja na środek zmniejszający palność (2,2′, 4, 4′-tetrabromowany eter difenylowy lub BDE-47) lub środek grzybobójczy (triflumizol) również powiększa tkankę tłuszczową, a chemikalia robią to poprzez aktywację PPARy, podobnie jak TBT. Inne zespoły dostarczyły dowodów na to, że ftalany stosowane w tworzywach sztucznych pobudzają produkcję komórek tłuszczowych w hodowli komórkowej i u zwierząt, aktywując również PPARy. Substancje zaburzające gospodarkę hormonalną, które działają jak mimika estrogenów, mogą również predysponować zwierzęta do otyłości. Weźmy na przykład BPA, który wiąże się z receptorami estrogenu. Podobnie jak w przypadku ekspozycji na inne obesogeny, BPA podawana myszom w czasie ciąży może prowadzić do grubszego potomstwa. Metabolit BPA, zwany BPA-G, powoduje akumulację lipidów i ekspresję markerów różnicowania komórek tłuszczowych w kulturach zarówno prekursorów mysich, jak i ludzkich adipocytów.

oprócz zakłócania sygnalizacji komórkowej, niektóre obesogeny wydają się pozostawiać specyficzne, długotrwałe ślady epigenetyczne na DNA komórek. Skinner odkrył, na przykład, że profil metylacji szczura narażonego na DDT różni się od profilu metylacji szczura narażonego na związki tworzyw sztucznych. Chociaż Skinner nadal pracuje nad funkcjonalnymi konsekwencjami takich epimutacji, mogą one służyć jako drogowskazy do identyfikacji ścieżek zakłócanych przez chemikalia. I więcej badań może prowadzić do wiarygodnych biomarkerów narażenia na podstawie sygnatur metylacji, dodaje Skinner. „Zastosowanie tego, co znajdujemy w modelach gryzoni, byłoby znaczącym postępem dla opieki zdrowotnej.”

ludzkie dowody

Kontrola narażenia

ponieważ gromadzone są dane na temat wpływu obesogenów in vitro i w modelach zwierzęcych, pytanie o wpływ tych związków na ludzi pozostaje w dużej mierze bez odpowiedzi, co oznacza, że organy regulacyjne mają niewiele danych klinicznych, aby przejść dalej przy określaniu dopuszczalnych poziomów narażenia dla substancji chemicznych. „Zawsze będzie jakaś niepewność”, mówi Leonardo Trasande Z New York University School Of Medicine. „I mamy do czynienia z niepewnością we wszystkich aspektach ludzkiego życia i Polityki. Pytanie brzmi: jaki jest próg działania?”

w przypadku pestycydów istnieje dość standardowy proces, w ramach którego amerykańska Agencja Ochrony Środowiska (EPA) mierzy toksyczność dla zwierząt, szacuje spodziewane narażenie ludzi, aby określić, czy chemikalia powinny być ograniczone, czy zakazane, a następnie działa na podstawie tych ocen. Ale dla dziesiątek tysięcy innych związków ścieżka jest mniej przejrzysta i często prowadzi donikąd.

w przyszłym roku Ustawa o kontroli substancji toksycznych (TSCA) – główna ustawa regulująca chemikalia znajdujące się w produktach innych niż pestycydy, żywność i kosmetyki—osiągnie dojrzałą starość w wieku 40 lat. „Prawo jest Stare I nieaktualne”, mówi Richard Denison, główny starszy naukowiec w Funduszu Obrony środowiska. „Nie nadąża za nauką.”

TSCA umieszcza większość regulacji chemicznych w rękach EPA, chociaż dodatki do żywności i opakowania, w tym Tworzywa sztuczne w butelkach, należą do Amerykańskiej Agencji ds. żywności i Leków. Kiedy ustawa została uchwalona w 1976 roku, na rynku było około 60 000 chemikaliów; obecnie jest ich ponad 85 000. Ale EPA nie próbowała zakazać chemikaliów w ramach TSCA od 1980 roku. agencja spędziła większą część dekady pracując nad zakazem azbestu, i pozornie udało się w 1989 roku. Jednak w 1991 r. Sąd Apelacyjny uchylił orzeczenie, stwierdzając, że EPA nie wykazała w wystarczającym stopniu, że korzyści z zakazu stosowania azbestu przewyższają koszty.

ponieważ EPA nie mogła uzyskać zakazu zatwierdzonego dla azbestu—znanego czynnika rakotwórczego—w zasadzie rzuciła się w ręce. „W rezultacie, w ciągu ponad trzech i pół dekady od przejścia TSCA, EPA była tylko w stanie wymagać badań na niewiele ponad 200 z oryginalnych chemikaliów 60,000 wymienionych na liście TSCA inventory, i uregulowała lub zakazała tylko pięciu z tych chemikaliów pod nadzorem sekcji 6 TSCA”, James Jones z Biura Bezpieczeństwa Chemicznego i zapobiegania zanieczyszczeniom EPA zeznał przed kongresem w kwietniu ubiegłego roku. A brak nadzoru jest powodem do niepokoju, mówi Denison. „Patrzymy na dziesięciolecia agencji, która nie próbuje nawet ograniczyć chemikaliów, o których wiemy, że stwarzają znaczące ryzyko.”Stany Zjednoczone są obecnie jednym z niewielu krajów uprzemysłowionych, w których azbest nie jest całkowicie zakazany, mimo że został sklasyfikowany jako znany czynnik rakotwórczy dla ludzi przez EPA, amerykański Departament Zdrowia i usług ludzkich oraz Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem.

ale Denison i inni mają nadzieję, że TSCA wkrótce dostanie ekstremalną metamorfozę. Dwie ustawy obecnie w Kongresie—jedna, która przeszła przez Izbę, a druga, która czeka na pełne głosowanie w Senacie, ponieważ ten artykuł trafia do prasy—mają na celu umożliwienie EPA priorytetyzowania chemikaliów do testowania, zamawiania odpowiednich ocen ryzyka, decydowania, czy wyniki uzasadniają ograniczenia i wdrażania przepisów. Ale ustawy nie dyktują „jak EPA ma przeprowadzać ocenę ryzyka”, mówi Mark Duvall, dyrektor w firmie prawniczej Beveridge & Diamond i zewnętrzny doradca Amerykańskiej Rady chemii. „Język legislacyjny w tym momencie pozostawia EPA wiele swobody w określaniu, przy użyciu najlepszej dostępnej nauki, wagi dowodów naukowych.”

EPA ma odrębny program badania zaburzeń endokrynologicznych, po raz pierwszy nakreślony prawie dwie dekady temu, ale wdrożony zaledwie kilka lat temu. Na wstępnym badaniu 52 substancji chemicznych opublikowanym latem tego roku na stronie internetowej EPA wykazano, że 32 wykazują aktywność endokrynologiczną in vitro lub u zwierząt. Agencja wcześniej ustaliła, że 14 z nich jest bezpiecznych, ale reszta zostanie poddana dalszej kontroli w testach na modelach zwierzęcych, a wiele innych czeka na badania przesiewowe. EPA przyjmuje również wysokowydajny program oceny bezpieczeństwa chemicznego, zwany ToxCast, który obejmuje wstępne badania przesiewowe in vitro, a następnie bardziej rozbudowane eksperymenty, jeśli wyniki wskazują na potencjalne szkody. Jeśli reforma TSCA wprowadzi ją w życie, EPA może wreszcie mieć siłę, której potrzebuje, aby działać na podstawie tych wyników.

chociaż większość badań nad obesogenem wskazuje na rolę substancji chemicznych w otyłości lub zaburzeniach metabolicznych, efekty nie zawsze są spójne, częściowo dlatego, że testy, dawki ekspozycji i systemy modelowe są różne. BPA w szczególności wywołał znaczną debatę, nie tylko na temat tego, czy badania na prekursorach adipocytów w kulturze lub na gryzoniach można wiarygodnie przewidzieć, co dzieje się u ludzi. Chociaż nowe chemikalia są testowane pod kątem bezpieczeństwa, nie ma randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych w celu zbadania wpływu substancji środowiskowych na otyłość lub jakiekolwiek inne schorzenie. (Patrz „Kontrola ekspozycji” po prawej stronie.)

istnieją jednak badania obserwacyjne, które potwierdzają tezę, że obesogeny mogą mieć działanie u ludzi podobne do tych, jakie mają u myszy. Kilka lat temu, Trasande NYU i jego koledzy zebrali dane z dużego badania krajowego dzieci na poziomie BPA w moczu i BMI. Wśród białych dzieci w badaniu stwierdzili, że wyższe poziomy BPA były związane z większym prawdopodobieństwem otyłości.9 „w najmniej narażonej grupie, co dziesiąty był otyły, podczas gdy w każdej innej próbie, co piąty był otyły. Więc efekt był spora, ” mówi Trasande. (Czarne i hiszpańskie dzieci nie wykazały takiego związku.)

Li odkrył również związek między BPA a otyłością. Wśród dzieci w Chinach, Li stwierdził, że preteen dziewcząt (nie chłopców) z wyższym poziomem BPA w moczu były bardziej prawdopodobne, aby być w najcięższej kategorii.10 „Ogólnie wyniki są spójne”, mówi. „Istnieje korelacja.”Ale BPA jest metabolizowany szybko, więc jednorazowa próbka moczu nie ujawnia życiowej ekspozycji osoby, li i Trasande Uwaga. Na podstawie tych badań nie można również ustalić, który był pierwszy, ekspozycja czy stan.

dane dotyczące innych obesogenów u ludzi są jeszcze bardziej skąpe. Systematyczny przegląd badań nad potencjalnym Związkiem ftalanów z otyłością okazał się krótki, gdy naukowcy nie mogli znaleźć wystarczającej spójności metodologicznej w badaniach.11 rzeczywiście, naukowcy nie mają dobrych testów, aby zmierzyć niektóre z tych substancji w odpowiednich tkankach. Na przykład w latach 90. Thomas Zoeller, który bada hormony tarczycy na Uniwersytecie Massachusetts Amherst, odkrył, że ekspozycja na polichlorowany bifenyl (PCB) u płodowych szczurów wpłynęła na działanie tarczycy w mózgu. Biorąc pod uwagę identyczne struktury receptorów tarczycy u ludzi i szczurów, „bardzo naiwne jest sugerowanie, że wyniki te nie są przydatne dla ludzi”, mówi. Ale nie miał jak tego udowodnić; wchodzenie do mózgów ludzi i mierzenie aktywności hormonów tarczycy jest niemożliwe. A pomiar aktywności hormonów we krwi—jak to zwykle robi się-nie rejestruje zaburzeń neurologicznych.

brak dobrze zrozumiałych i odpowiednich sposobów działania oznacza, że niektóre substancje chemiczne mogą wpaść w pęknięcia testów bezpieczeństwa, mówi Zoeller, ale nowe testy, które opierają się na nowo znalezionych biomarkerach, mogą rozwiązać problem. „Naukowo, myślę, że możemy podejść do tych rzeczy i znaleźć na nie odpowiedzi”, mówi.

ale nawet jak lepsze biomarkery stają się dostępne, uzyskanie dobrych, długoterminowych danych na temat związków między chemikaliami i otyłości u ludzi jest kosztowne i czasochłonne. W rezultacie dziedzina obesogenu pozostaje na peryferiach praktyki klinicznej i polityki ochrony środowiska. „Wątpię, że społeczność medycyny otyłości klinicznej ma wiele, jeśli w ogóle, wiedzy na ten temat”, mówi w e-mailu Scott Kahan, lekarz odchudzający w National Center for Weight and Wellness. Heindel z NIEHS zgadza się: w modelach zwierzęcych „możemy pokazać, że chemikalia zwiększają wagę, możemy pokazać, że zwiększają tkankę tłuszczową, możemy pokazać pewne mechanizmy tego”, mówi, ale bez silniejszych dowodów u ludzi, „ludzie tak naprawdę nie akceptują tego jako ważnej części epidemii otyłości.”

nawet gdyby lekarze mieli obesogeny na radarach, niewiele mogliby zrobić, aby ograniczyć lub leczyć ekspozycję u swoich pacjentów. Niektóre substancje chemiczne mogą być trudne do uniknięcia ze względu na ich wszechobecność lub trwałość w środowisku lub ze względu na szkody wyrządzone pokolenia temu. Sargis mówi, że to kolejny powód, by je badać.

„możemy rozpaczać i mówić:” rzeczy nie odejdą, nie możemy tego naprawić ” – mówi Sargis. Naukowcy mogą też stawić czoła wyzwaniu związanym z toksynami środowiskowymi jako okazja do zrozumienia szkód zdrowotnych, jakie mogą wyrządzić, i do powstrzymania ich—a może nawet nauczenia się nowej biologii po drodze. „Musisz wejść w to z taką postawą; w przeciwnym razie robi się to naprawdę przygnębiające.”

td>

, „Environmental Chemicals and Obesity,” in Handbook of Obesity, Vol. 1, 3 ed., G. A. Bray, C. Bouchard, eds. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Anway i in., „Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,” Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., „Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,” PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., „Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,” BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al.,” Endocrine-disrupting organotin compounds are potential inducers of adipogenesis in vertebrates”, Mol Endocrinol, 20: 2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg, „Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via Nuclear receptor signaling,” Endocrinology, 147:S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al.,” Environmental endocrine disruptors promote adipogenesis in the 3T3-L1 cell line through glucocorticoid receptor activation”, otyłość, 18:1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al.,” The novel endocrine disruptor tolyfluanid impairs insulin signaling in primary rodent and human adipocytes through a reduction in insulin receptor substrate-1 levels, ” Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.
8. S. M. Regnier et al., „Dietetyczne narażenie na zaburzenia endokrynologiczne tolyfluanid Promuje globalną dysfunkcję metaboliczną u samców myszy”, Endocrinology, 156:896-910, 2015.
9. L. Trasande et al., „Association between urinary bisphenol a concentration and obesity prevalence in children and adolescents,” JAMA, 308: 1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al., „Urine bisphenol-a level in relation to obesity and overweight in school-age children,” PLOS ONE, 8:e65399, 2013.
11. M. Goodman et al.”Czy ftalany działają jak obesogeny u ludzi? A systematic review of the epidemiological literature, ” Crit Rev Toxicol, 44: 151-75, 2014.

korekta (3 listopada): w pierwszym akapicie błędnie określiliśmy niektóre gryzonie w badaniu jako myszy; wszystkie były szczurami. Naukowiec żałuje błędu.