większość procesu opracowywania leku koncentruje się na charakteryzowaniu aktywności i profilu bezpieczeństwa substancji leczniczej (tj. aktywnego składnika farmaceutycznego lub „macierzystego” leku). Jednak kluczowe znaczenie ma również rozważenie wkładu metabolitów w bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego. W tym poście omawiamy, w jaki sposób powstają metabolity, identyfikowane i analizowane, a także rozważania dotyczące rozwoju leku.

dlaczego metabolity mają znaczenie

większość leków jest poddawana pewnemu poziomowi biotransformacji po podaniu. Organizm ludzki opiera się na tym procesie, aby ułatwić eliminację substancji obcych organizmowi. Metabolity nie zawsze są farmakologicznie obojętne. Istnieje wiele przypadków, w których jeden lub więcej metabolitów wywierają pewien poziom aktywności farmakologicznej.

na przykład, w przypadku proleków, zasadniczo cała aktywność jest napędzana przez metabolity. Nierzadko zdarza się również, że metabolity wykazują obawy dotyczące bezpieczeństwa, wykraczające poza kwestie związane z substancją leczniczą. Z powodu tych czynników metabolizm leku powinien być badany na wczesnym etapie procesu rozwoju, tak aby wszystkie niezbędne badania (zwłaszcza związane z bezpieczeństwem) mogły być odpowiednio i skutecznie zaplanowane.

szlaki metaboliczne

większość metabolitów leku jest wytwarzana w wątrobie lub jelitach. Reakcje biotransformacji metabolitów klasyfikuje się jako fazy i lub fazy II.

reakcje fazy I, takie jak utlenianie, hydroliza i redukcja, są zwykle wykonywane przez enzymy z rodziny cytochromu P450 (tj. CYPs). Enzymy te zostały szeroko zbadane i są włączone do farmakogenetycznych paneli przesiewowych, ponieważ niektóre warianty alleliczne mogą radykalnie zmienić skuteczność kliniczną leku.

reakcje fazy II, takie jak glukuronidacja, siarczanowanie, acetylacja i metylacja są wykonywane przez różne enzymy w celu wytworzenia metabolitów, które są zazwyczaj bardziej polarne o większej masie cząsteczkowej i zwykle mniej aktywności biologicznej.

Identyfikacja metabolitów

Identyfikacja metabolitów leku jest zwykle prowadzona przy użyciu znakowanej radioizotopem wersji leku macierzystego. Po podaniu, powtarzające się próbki moczu, kału i krwi są pobierane aż do momentu wykrycia radioaktywności.

różne pomiary, takie jak procent dawki znalezionej w moczu i kale, można obliczyć na podstawie tych danych. Następnie stosuje się metody radiometryczne, chromatograficzne i spektroskopowe w celu określenia tożsamości molekularnej związków promieniotwórczych obecnych w próbkach biologicznych, umożliwiając uzyskanie bardziej szczegółowych informacji dla każdego metabolitu.

analiza farmakokinetyczna

Po zidentyfikowaniu metabolitów zwykle przeprowadza się dla każdego z nich analizę farmakokinetyczną poza porodową (NCA). Ten rodzaj analizy umożliwia oszacowanie wartości Cmax, Tmax, różnych wartości AUC i okresu półtrwania.

biotransformacja leku macierzystego jest napędzana przez enzymy. Z tego powodu szacunki dotyczące okresu półtrwania metabolitu często odzwierciedlają tworzenie się metabolitu po podaniu leku macierzystego, a nie eliminację metabolitu (tj.

Jeśli okres półtrwania metabolitu jest dłuższy niż okres półtrwania leku macierzystego, ważne jest zapewnienie, że czas pobierania próbek pozwala na pełną charakterystykę kinetyki metabolitu.

stosunek metabolitu do substancji macierzystej w badaniach bezpieczeństwa

oprócz wymienionych powyżej szacunków PK, dla każdego metabolitu można obliczyć stosunek metabolitu do substancji macierzystej (M / P). Aby obliczyć, należy podzielić AUC metabolitu przez AUC leku macierzystego. Stosunek ten może być pomocny w wyjaśnianiu mechanizmów interakcji lek-lek i może być przydatny do porównywania ekspozycji na różne metabolity.

stosunek M/P ma również kluczowe znaczenie dla zgodności z wytycznymi FDA dotyczącymi metabolitów w testach bezpieczeństwa (MIST). Wytyczne te zalecają przeprowadzenie nieklinicznych badań toksykologicznych i farmakokinetycznych dla każdego metabolitu, którego ekspozycja w stanie stacjonarnym przekracza dziesięć procent całkowitego leku u ludzi. Współczynnik M / P zapewnia prostą metrykę do określania względnej ekspozycji, ale jego wiarygodność zależy od zbierania danych w stanie stacjonarnym lub przez wystarczający czas do wychwycenia AUC0-∞.

wnioski

większość leków przechodzi pewien poziom metabolizmu w organizmie. Zrozumienie wpływu aktywności i bezpieczeństwa kluczowych metabolitów może mieć kluczowe znaczenie dla ogólnej oceny produktu leczniczego. Ponieważ metabolity mogą nadawać aktywność farmakologiczną i możliwą toksyczność poza działaniem leku macierzystego, metabolizm powinien być badany na wczesnym etapie programu rozwojowego.

starsi konsultanci Nuventra to weterani branży z bogatą wiedzą i doświadczeniem w zakresie farmakokinetyki, Farmakologii Klinicznej i ogólnej strategii rozwoju leków. Skontaktuj się z nami już dziś, aby dowiedzieć się, w jaki sposób zespół Nuventra może pomóc ci osiągnąć cele programu.

skontaktuj się z nami