Streszczenie

zespół Cushinga charakteryzuje się dowolną przyczyną nadmiaru kortyzolu we krwi i wywołuje wiele fizjologicznych konsekwencji. Nieleczona choroba Cushinga wiąże się ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. Siedemdziesiąt procent endogennych przypadków zespołu Cushinga są wtórne do guza przysadki; z tego powodu, podstawowym sposobem zarządzania jest chirurgiczna resekcja guza. Jeśli hiperkortyzolizm utrzymuje się po resekcji chirurgicznej, dalsze możliwości leczenia są ograniczone. Metyrapon jest lekiem sierocym, który jest często stosowany w diagnostyce choroby, a czasami do krótkotrwałego leczenia przed zabiegiem chirurgicznym. Długotrwałe leczenie metyraponem jest zwykle odradzane ze względu na sprzeczny wzrost produkcji ACTH, trądzik, hirsutyzm, hiperkaliemię, obrzęk i inne efekty mineralokortykoidowe. Przedstawiamy pacjenta z opornym na leczenie zespołem Cushinga, z powodzeniem leczonego przez prawie 6 lat metyraponem z minimalnymi działaniami niepożądanymi. Ten sierocy lek może być realną długoterminową opcją leczenia tej trudnej choroby.

1. Wprowadzenie

zespół Cushinga charakteryzuje się dowolną przyczyną nadmiaru kortyzolu we krwi. Kortyzol jest glikokortykosteroidem, który jest odpowiedzialny za regulację metabolizmu węglowodanów, białek i lipidów, ma właściwości przeciwzapalne, a jego wydzielanie jest Ostro zwiększone w czasie lęku lub stresu. Zespół Cushinga powoduje wiele konsekwencji fizjologicznych, w tym otyłość dośrodkową, upośledzoną odpowiedź immunologiczną, uogólnione osłabienie mięśni, nieprawidłowości miesiączkowania, nadciśnienie tętnicze i przedwczesną śmierć wtórną do chorób układu krążenia, infekcji lub samobójstwa . Jatrogenny zespół Cushinga wywołany egzogennym podaniem glikokortykosteroidów jest najczęstszą przyczyną nadmiernego stężenia kortyzolu. Pacjentów z endogennych przyczyn zespołu Cushinga, 70% są wtórne do guza przysadki; z tego powodu, podstawowym sposobem zarządzania jest operacja usunięcia guza. Chirurgia transsphenoidalna ma do 80% wskaźnik remisji w przypadku mikroadenomy i 50% W przypadku usunięcia makroadenomy . Jeśli hiperkortyzolizm utrzymuje się po resekcji chirurgicznej, dalsze możliwości leczenia są ograniczone; druga próba operacji transspenoidalnej, naświetlanie przysadki mózgowej, adrenalektomia, inhibitory steroidogenne lub kombinacja strategii jest wszystko, co pozostaje.

dostępne inhibitory steroidogenne są trudne do zastosowania wtórnie do złej tolerancji i braku danych dotyczących długoterminowej skuteczności. W rezultacie leczenie farmakologiczne jest często zarezerwowane dla opornych na leczenie Cushinga, nieudanych przypadków chirurgicznych lub pacjentów, którzy odmawiają lub nie są kandydatami do operacji . Metyrapon jest lekiem sierocym, który posiada aprobatę FDA do diagnozowania zespołu Cushinga i jest czasami stosowany poza etykietą do krótkotrwałego leczenia zespołu Cushinga przed zabiegiem chirurgicznym. Metyrapon zapobiega syntezie kortyzolu poprzez hamowanie 11 β-hydroksylazy, enzymu odpowiedzialnego za konwersję deoksykortyzolu do kortyzolu. Ograniczony dostęp metyraponu i działania niepożądane związane ze zwiększoną produkcją androgenów i mineralokortykoidów ograniczają stosowanie tego leku w leczeniu zespołu Cushinga . Informujemy o stosowaniu metyraponu poza etykietą jako skutecznego długotrwałego leczenia opornego na leczenie zespołu Cushinga. Po dwóch nieudanych próbach leczenia chirurgicznego nasza pacjentka wykazała znaczną poprawę objawów, parametrów laboratoryjnych i jakości życia po zastosowaniu metyraponu.

2. Prezentacja przypadku

u 44-letniej kobiety rasy kaukaskiej zdiagnozowano Zespół Cushinga po skierowaniu do naszego gabinetu endokrynologicznego na 4 lata brak miesiączki i osteoporozę zdiagnozowaną skanem DXA. Przed skierowaniem jej przeszłość medyczna obejmowała hiperlipidemię, nadciśnienie, depresję i wrodzoną głuchotę. Na rozmowę z pacjentem zgłosiła zwiększone zmęczenie, wahania emocjonalne, osłabienie mięśni i łatwość siniaków w ciągu ostatnich kilku lat. Wyjaśniła również odległą historię braku miesiączki i guza przysadki 20 lat wcześniej, na które przyjmowała leki, które sprawiały, że miała mdłości, które następnie przerwała po około 4 miesiącach leczenia. Na badaniu fizykalnym wykazała ciśnienie krwi 120/82 mm Hg i puls spoczynkowy 76; wykazywała lekką obfitość twarzy, drżenie wyciągniętych rąk i lekko szybki odruchy. Nie było żadnych dowodów na mlekotok, a reszta jej badań była niczym niezwykłym. Po tej pierwszej wizycie zlecono badania laboratoryjne, w których wyniki były w większości prawidłowe, w tym prolaktyna 26 ng/mL (3-29 ng / mL). Jej jedynym nieprawidłowym wynikiem był podwyższony kortyzol AM o 26,3 mcg / dL (5-23 mcg/dL). Badanie supresji deksametazonu w dawce 1 mg przez noc wykazało, że kortyzol AM wynosi 20,4 µg/dL (<5 µg / dL). Nieprawidłowy 2-dniowy test supresji deksametazonu w małej dawce oraz 24-godzinny kortyzol wolny od moczu wynoszący 194 µg/24 godziny (20-90 µg/24 godziny) wykazały obecność zespołu Cushinga.

W marcu 2005 r.rezonans magnetyczny wykazał 4 mm mikroadenoma w lewym aspekcie przysadki mózgowej. Niewłaściwie podwyższony poziom hormonu adrenokortykotropiny w surowicy (ACTH) dodatkowo wspierał diagnozę zespołu Cushinga. Zamówiono i podjęto próbę wywołania hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH -) inferior petrosal sinus sampling (IPSS) ; jednak po nieudanej kaniulacji lewej żyły szyjnej wewnętrznej wyniki były niewiarygodne. Podjęto decyzję o kontynuowaniu chirurgicznego usunięcia guza i w sierpniu 2005 roku pacjentka przeszła operację transseptalną podlabialną w celu usunięcia guza przysadki mózgowej. Patologia chirurgiczna ujawniła mikroadenomę przysadki ujemną ACTH, niezgodną z jej historią kliniczną zespołu Cushinga.

pomimo patologii chirurgicznej, jej kortyzol AM, 24-godzinny poziom kortyzolu bez moczu i objawy Cushinga zaczęły się poprawiać wkrótce po operacji. W listopadzie 2005 r. zauważyła poprawę nastroju, zmniejszenie osłabienia mięśni i wznowienie miesiączki, a jej 24-godzinny kortyzol wolny od moczu wynosił 101 mcg/24 godz. niestety, w lutym 2006 r. jej 24-godzinny poziom kortyzolu wolny od moczu został ponownie podwyższony w 413 mcg/24 godz. powtarzany MRI wskazywał na trwałe dowody lewostronnego gruczolaka przysadki, który był prawdopodobnie odpowiedzialny za uporczywy zespół Cushinga.

pacjent został ponownie skierowany do neurochirurgii w celu oceny i zalecono powtórną transsfenoidalną resekcję chirurgiczną. W październiku 2006 roku przeprowadzono operację, a badanie patologiczne potwierdziło usunięcie guza przysadki ACTH dodatniego. W listopadzie 2006 roku pacjent ponownie zgłosił poprawę nastroju, ale zwiększone zmęczenie i uogólnione mięśniaki, prawdopodobnie ze względu na obniżony poziom kortyzolu w surowicy. Pooperacyjnie pacjent otrzymywał prednizon w dawce 5 mg na dobę, aby zapobiec wtórnemu hipoadrenalizmowi. W grudniu 2006 roku zgłosiła poprawę energii, normalne miesiączki, zmniejszony lęk i utratę wagi. W styczniu 2007 jej poziom kortyzolu AM wynosił 20,3 mcg/dL bez jej 5 mg prednizonu na dobę.

Po miesiącach poprawy objawów, pacjentka przedstawiła się na wizytę kontrolną z neurochirurgią we wrześniu 2007 r., z 24-godzinnym kortyzolem bez moczu 165 µg/24 godziny. w tym czasie przedstawiono jej trzy opcje: Powtórna operacja przysadki mózgowej poprzez całkowitą hipophysektomię, ketokonazol z promieniowaniem przysadki mózgowej, a także trzy opcje: lub obustronna adrenalektomia z promieniowaniem przysadki. Wróciła do naszego gabinetu endokrynologicznego, aby omówić swoje możliwości; po dwóch nieudanych operacjach wahała się zgodzić na trzecią. Na zalecenie naszego endokrynologa zgodziła się na współczujące stosowanie metyraponu w połączeniu z promieniowaniem przysadki. Pacjentowi rozpoczynano leczenie metyraponem w dawce 250 mg raz na dobę i zwiększano dawkę do 250 mg dwa razy na dobę po 1 tygodniu. Miesiąc po rozpoczęciu leczenia metyraponem poziom kortyzolu AM był prawidłowy przy 17,5 µg / dL, a kortyzol wolny od moczu w ciągu 24 godzin był prawidłowy przy 81 µg / 24 godziny. pacjentka bardzo dobrze tolerowała leczenie metyraponem Bez istotnych działań niepożądanych. Zauważyła ciągłe regularne miesiączki, poprawę nastroju, energii i zmniejszenie mięśni po rozpoczęciu leczenia metyraponem. Co trzy miesiące podczas terapii otrzymaliśmy panel elektrolitów, 24-godzinny kortyzol wolny od moczu, kortyzol AM, poziom prolaktyny, hormon stymulujący tarczycę, wolną tyroksynę i poziom IGF-1 do monitorowania zmian w funkcji przysadki, gdy promieniowanie przysadki zaczęło działać.

w lipcu 2009, podczas wizyty kontrolnej, u pacjentki wystąpiło ciśnienie krwi 153/91 mm Hg (powtórzenie 142/100 mm Hg), tętno 98, zmęczenie, sporadyczne zawroty głowy i przyrost masy ciała. 24-godzinny poziom kortyzolu bez moczu wynosił w tym momencie 150 µg/24 godziny, a dawkę metyraponu zwiększono do 250 mg trzy razy na dobę. Miesiąc później jej dolegliwości ustąpiły, jej ciśnienie krwi wynosiło 127/83 mmHg, A 24-godzinny kortyzol bez moczu wynosił 81 mcg / 24 godziny. Po tym dostosowaniu dawki nadal tolerowała metyrapon bez trudności, pozostawała wolna od objawów i utrzymywała 24-godzinne stężenie kortyzolu w moczu w granicach normy. Jej ostatnie badanie MRI przysadki mózgowej nie wykazało istotnych zmian w porównaniu z poprzednim badaniem w 2008 roku.

Metyrapon jest dostępny u producenta Tylko w Warunkach współczucia; co sześć tygodni kontaktuje się z Novartis pharmaceuticals z prośbą o 2-miesięczną dostawę metyraponu do naszego biura, aby pacjent mógł go odebrać. W momencie pisania tekstu pacjentka była stabilna na metyraponie przez 70 miesięcy terapii; dobrze tolerowała go z niezmiennie normalnymi parametrami laboratoryjnymi.

3. Dyskusja

długotrwałe leczenie metyraponem jest zwykle odradzane ze względu na sprzeczny wzrost produkcji ACTH wywołany przez ujemną pętlę sprzężenia zwrotnego, trądzik, hirsutyzm, hiperkaliemię, obrzęk i inne efekty mineralokortykoidowe. W przeszłości metyrapon był skuteczny w krótkotrwałym leczeniu pacjentów Cushinga, a działania niepożądane okazały się tolerowane w tym przypadku .

promieniowanie przysadki mózgowej może potrwać kilka lat, aby uzyskać pełny efekt, a powikłania pozostania cushingoidy do tego momentu wiążą się ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością . Ketokonazol jest często stosowany jako leczenie uzupełniające; jednak często jest źle tolerowany i metyrapon może być bardziej korzystną opcją. Endokrynolog leczący tego pacjenta z dużym powodzeniem zastosował metyrapon w podobnym przypadku nawracającego Cushinga. Metyrapon był dobrze tolerowany u tego pacjenta i jego poziom kortyzolu był kontrolowany do czasu uzyskania pełnego efektu radioterapii.

tradycyjnie, opcje leczenia farmakologicznego zespołu Cushinga obejmują ketokonazol, mitotan i metyrapon . W leczeniu zespołu Cushinga dostępne są dwa nowsze leki: pasyreotyd i mifepriston; żaden z nich nie był dostępny, gdy pacjent wymagał wstępnej interwencji farmakologicznej, a jego doskonała odpowiedź na metyrapon nie zmieniła przebiegu leczenia .

ketokonazol blokuje steroidogenne enzymy cytochromu P450, które zmniejszają stężenie kortyzolu w osoczu, ale wymagają kwaśnego środowiska i mogą powodować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, hipogonadyzm u mężczyzn i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby . Mitotan jest stosowany tylko w leczeniu raka nadnerczy wytwarzającego kortyzol, ponieważ jest pobierany zarówno przez zdrowe, jak i złośliwe tkanki i powoduje szeroki wachlarz toksyczności . Leczenie pasyreotydem jest skuteczne u 25% pacjentów i jest analogiem somatostatyny podawanym dwa razy na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Ma wysoką częstość występowania hiperglikemii (40%), kamicy żółciowej (30%), bólu głowy i zaburzeń żołądkowo-jelitowych . Mifepriston jest blokerem receptora kortyzolu i jest stosowany głównie w celu zmniejszenia hiperglikemii wywołanej przez hiperkortyzolizm u pacjentów Cushinga. Długotrwałe stosowanie leku Cushing jest nieznane i ma wysoką częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego . Jak wcześniej wspomniano, metyrapon hamuje 11 β-hydroksylazę, enzym, który przekształca 11 deoksykortyzol w kortyzol. Pacjent w tym przypadku bardzo dobrze tolerował metyrapon i wykazywał znaczną poprawę biochemiczną i objawową.

4. Wnioski

operacja jest pierwszą linią leczenia choroby Cushinga i powinna pozostać podstawą postępowania. Niewiele leków okazały się korzystne dla pacjentów, którzy nie mogą poddać się operacji lub gdy operacja jest nieskuteczna. Chociaż metyrapon nie jest zatwierdzony przez FDA do długotrwałego leczenia choroby Cushinga, w połączeniu z radioterapią, wykazano, że jest cenny w leczeniu Cushinga poprzez hamowanie endogennej produkcji kortyzolu. Zgłaszane działania niepożądane metyraponu były minimalne w przypadku tego pacjenta. Chociaż istnieją nowsze leki stosowane w leczeniu zespołu Cushinga, długotrwałe leczenie metyraponem powinno pozostać realną opcją leczenia.

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że dla żadnego z nich nie istnieje konflikt interesów.

pierwszy autor jest obecnie z AstraZeneca. W momencie pisania, składania i akceptacji, pierwszy autor był z afiliacjami 2 i 3 (nie afiliacja 1).