motilin to 22-aminokwasowy peptyd obecny głównie w komórkach endokrynologicznych błony śluzowej dwunastnicy, chociaż można go również znaleźć w splocie mienterycznym i tarczycy, a także w mózgu, o najwyższym stężeniu wykrytym w podwzgórzu (3). Sierocy receptor sprzężony z białkiem G (GPR38) został zidentyfikowany jako ludzki receptor motiliny, który znajduje się głównie w przewodzie pokarmowym (GI) w sposób zależny od gatunku (3). Motilin jest dobrze znany ze swoich właściwości stymulujących ruch w przewodzie pokarmowym. Jego stężenie w osoczu zwiększa się cyklicznie co 90-120 minut w okresie międzyzębowego postu, aby wygenerować krótkie odstępy silnych skurczów perystaltycznych z żołądka w kierunku dwunastnicy i jelita cienkiego. Ten wzór skurczów perystaltycznych jest znany jako faza III skurczu migrującego kompleksu motorycznego (8, 10). Większość badań dotyczących roli motiliny skupiła się na zrozumieniu mechanizmów przywracających właściwości stymulujące ruch (prokinetyczne) tego peptydu w przewodzie pokarmowym. Było to dodatkowo napędzane obserwacjami, że motilin może przyspieszyć opróżnianie żołądka u pacjentów z gastroparezą cukrzycową o ważnych zastosowaniach terapeutycznych dla tego peptydu (5, 9, 11). Głównym przedmiotem zainteresowania było opracowanie agonistów motiliny do leczenia zaburzeń hipomobilności przewodu pokarmowego. W tym kontekście bardzo niewiele wiadomo na temat potencjalnych skutków motiliny poza jej rolą w regulacji ruchliwości przewodu pokarmowego. Artykuł w tym numerze Miegueu et al. (7) dostarcza nowych i przekonujących dowodów, że motilin wpływa również na metabolizm glukozy i lipidów w białej tkance tłuszczowej (Wat). W serii bardzo eleganckich eksperymentów, Miegueu et al. wykazano, że motilin wywoływał działanie adipogenne w adipocytach 3T3-L1 i w izolowanych pierwotnych adipocytach szczura. W rzeczywistości, komórki tłuszczowe narażone na fizjologiczne stężenia motiliny zwiększały ekspresję genów adipogennych, takich jak aktywowany przez proliferator peroksysomu receptor-γ (PPARy) i białko wiążące wzmacniacz CAAT-α (C/EBPa), po czym zwiększono proliferację i różnicowanie preadipocytów 3T3-L1 (Fig. 1). Zgodnie z tymi efektami adipogennymi zaobserwowano, że motilina zwiększa wychwyt glukozy i kwasów tłuszczowych (FA) oraz włączanie FAs do lipidów w tych komórkach. Podczas gdy uwalnianie FAs przez komórki tłuszczowe było wyraźnie tłumione, produkcja glicerolu nie wydawała się być zmieniana przez motilinę, co wskazuje na zwiększoną estryfikację FA bez wpływu na lipolizę (Fig. 1). Inną interesującą obserwacją było to, że motilin wywierał reakcję adipogenną, ale także zmniejszał ekspresję adiponektyny i wydzielanie w komórkach tłuszczowych. Znacznie zwiększona otyłość została skorelowana ze zmniejszoną krążącą adiponektyną i zwiększoną insulinoopornością (2, 6). Wydaje się to zgodne z lipogennym działaniem motiliny in vitro, chociaż najwyraźniej jest sprzeczne z faktem, że ekspresja mRNA GPR38 w podskórnej ludzkiej tkance tłuszczowej korelowała pozytywnie z oceną modelu homeostazy insulinooporności (HOMA-IR) (7).

(7) otrzymano przy użyciu adipocytów mysich i szczurzych, dwóch gatunków, u których geny kodujące motilinę i jej receptory występowały tylko jako pseudogenes (1, 4), dlatego uważane są za naturalne nokauty motiliny (3). Badanie przeprowadzone przez Miegueu et al. zapewnia alternatywne spojrzenie na ten problem, ponieważ nie tylko 3T3-L1, ale także wyizolowane pierwotne adipocyty szczura wywołały funkcjonalną odpowiedź na motilinę. Ponadto, zależny od stężenia profil wiązania 125i-motiliny i indukowane przez motilinę wbudowywanie fa do adipocytów 3T3-L1 były hamowane odpowiednio przez gpr38 i antagonistów receptora wydzielania hormonu wzrostu (GHSR) MB10 i-GRP6 (7). Tak więc, dostarczając dowodów, że zarówno GPR38, jak i receptory greliny pośredniczą w lipogennym działaniu motiliny w adipocytach. Wyniki te otwierają możliwość zbadania specyficznych dla całego ciała i tkanek efektów motiliny i jej syntetycznych agonistów / antagonistów wykorzystujących gryzonie jako modele. Może to szybko przyspieszyć zrozumienie potencjalnych efektów metabolicznych motiliny na różne narządy i tkanki, a także ocenić szersze fizjologiczne implikacje stosowania motiliny jako prokinetycznego celu leku w leczeniu zaburzeń hipomobilności przewodu pokarmowego.

praca Miegueu et al. nasuwa się kilka ważnych pytań, które należy rozwiązać. Kluczowe znaczenie ma to, że przyszłe eksperymenty wyraźnie identyfikują mechanizmy sygnalizacyjne, za pomocą których motilina indukuje efekty adipogenne. Może to również zapewnić wgląd w potencjalną rozmowę krzyżową motiliny z innymi głównymi hormonami (tj. insuliną, greliną, katecholaminami i glukokortykoidami), które regulują metabolizm WAT i homeostazę energetyczną całego ciała. Zastosowanie wortmanniny zapobiegało indukowanemu przez motilinę wychwytowi FA (7), co wskazuje, że adipogenne działanie motiliny jest, przynajmniej częściowo, zależne od szlaku sygnalizacji 3-kinazy PI. Ważne byłoby również ustalenie, czy istnieją różnice między ostrym i przewlekłym wpływem motiliny na glukozę i metabolizm FA w WAT. Ostry wpływ tego peptydu na metabolizm adipocytów nie może znacząco zmienić funkcji WAT; jednak przewlekłe terapeutyczne stosowanie motiliny lub mimetyku jako leku prokinetycznego może wywoływać istotny wpływ na metabolizm glukozy i lipidów w całym organizmie. Intrygujące jest myślenie, że w warunkach fizjologicznych motilin jest uwalniany w okresie międzyzawodowego postu (8, 10), w czasie, gdy reakcja lipogenna wydaje się mało prawdopodobna. Podnosi to możliwość, że motilin może mieć modulujący wpływ na metabolizm WAT poprzez interakcję z innymi hormonami przeciwregulacyjnymi, które również regulują uwalnianie FA i estryfikację w adipocytach. Wreszcie, ważne będzie również, aby ocenić, czy te lipogenne działanie motiliny są reprodukowane w ludzkich adipocytach. Jest to szczególnie interesujące, ponieważ ekspresja mRNA GPR38 w ludzkiej tkance tłuszczowej korelowała dodatnio z HOMA-IR i ujemnie z ekspresją mRNA adiponektyny (7). Te i inne ważne pytania powinny być przedmiotem dalszych prac w tej dziedzinie. Ustalenia zgłoszone przez Miegueu et al. przedstaw nowe możliwości dalszego zrozumienia, w jaki sposób peptydy jelitowe kontrolują funkcję przewodu pokarmowego, a także regulują metabolizm glukozy i lipidów w WAT.

Autor(autorzy) nie deklaruje żadnych konfliktów interesów, finansowych lub innych.