Streszczenie

wprowadzenie

uważa się, że rak Mukoepidermoidalny (MEC) powstaje z komórek rezerwowych przewodów wydalniczych, a guz składa się z trzech typów komórek: komórek naskórka, komórek śluzowych i słabo zróżnicowanych komórek pośrednich. Powszechnie wiadomo, że MEC wykazuje różne zachowania biologiczne i że podczas gdy MEC wysokiej klasy jest wysoce agresywnym nowotworem, jego niski odpowiednik zwykle wykazuje bardziej łagodną naturę. Zaproponowano kilka systemów oceny tego nowotworu, ale żaden nie został powszechnie zaakceptowany. Najnowszy schemat klasyfikacji (Klasyfikacja Goode ’ a) zaproponowany przez Auclair et al. (1) i Goode et al. (2) wykazano, że jest powtarzalny i przewidywalny wynik pacjenta poprzez zdefiniowanie guzów niskiego, średniego i wysokiego stopnia przy użyciu pięciu cech histopatologicznych. Jednak u niektórych pacjentów z Małogatunkowym zespołem MECs, zgodnie z klasyfikacją Goode ’ a we wczesnym stadium rozwoju, sporadycznie występowały przerzuty odległe. W związku z tym różni badacze zaproponowali różne subklasyfikacje i kryteria klasyfikacji histopatologicznej w celu dokładniejszego przewidywania klinicznego rokowania MECs.

przeanalizowaliśmy nasze doświadczenia z 43 przypadkami MEC występującymi w głównych i mniejszych gruczołach ślinowych, przeanalizowaliśmy cechy kliniczne i histopatologiczne tego typu guza i próbowaliśmy skorelować je z zachowaniem biologicznym guza.

pacjenci i sposób

do badania włączono łącznie 45 pacjentów z MEC głównych i mniejszych gruczołów ślinowych zdiagnozowanych w latach 1989-2005. Spośród tych 45 pacjentów, 43 otrzymało leczenie w klinice Otolaryngologii, Chirurgii Głowy i szyi, Keio University School Of Medicine, Tokio, Japonia. Z badania wyłączono dwa przypadki, w których wykonano samą biopsję. Wszyscy pacjenci zostali poddani leczeniu pierwotnemu z wyjątkiem dwóch, którzy wcześniej byli leczeni innymi ośrodkami i mieli nawrót choroby. Dokumentacja medyczna i chirurgiczna tych 43 przypadków została poddana przeglądowi pod kątem ich cech klinicznych i histopatologicznych po uzyskaniu zgody institutional review board.

trzech pacjentów, którzy odmówili leczenia chirurgicznego i dwóch nieoperacyjnych pacjentów, u których guz wtargnął intensywnie do podstawy czaszki lub do tętnicy szyjnej wewnętrznej, otrzymało radykalną radioterapię o łącznej wartości 60 Gy. Dwóch pacjentów, którzy byli operowani, otrzymało przedoperacyjne promieniowanie o łącznej wartości 40 Gy, ponieważ guz wzrósł w środku radioterapii, natomiast pięciu pacjentów z bliskim marginesem lub u których stwierdzono liczne przerzuty do węzłów chłonnych na podstawie badania histologicznego ich próbek chirurgicznych, otrzymało pooperacyjne promieniowanie o łącznej wartości 50 Gy.

charakterystyka kliniczno-patologiczna 43 pacjentów przedstawiono w tabeli 1. W badaniu wzięło udział 26 mężczyzn i 17 kobiet w wieku od 22 do 86 lat, ze średnią wieku wynoszącą 55,2 lat. Mediana okresu obserwacji wynosiła 874 dni, minimum 75 i maksimum 4814 dni. 31 MECs pochodzi z głównych gruczołów ślinowych, z których większość znajduje się w gruczole przyusznym (28 przypadków). Dwanaście MECs rozwinęło się w drobnych gruczołach ślinowych.

Major salivary gland tumors were staged according to the TNM classification of malignant tumors (3). Minor salivary gland tumors were staged according to their site of origin, in a similar fashion to squamous cell carcinomas. Klinicznym stadium choroby stwierdzono T1 U czterech, T2 U 16, T3 u dziewięciu, T4 u 14, N0 u 27, N1 u dwóch i N2 U 14 pacjentów. U żadnego z pacjentów nie wystąpiła choroba N3 ani M1. Grupowanie etapów według klasyfikacji TNM było: etap I, 13; etap II, 8; etap III, 3; etap IV, 19. Osiemnaście guzów było niskiego stopnia, osiem było pośrednich, a 17 było wysokiego stopnia zgodnie z kryteriami klasyfikacji histologicznej Goode ’ a.

trzydziestu jeden pacjentów leczono wyłącznie chirurgicznie, siedmiu zarówno chirurgicznie, jak i radioterapią, a pięciu tylko radioterapią. Metoda operacyjna obejmowała całkowitą parotidektomię, która została wybrana w przypadkach, w których MEC rozszerza się na większą część gruczołu przyusznego (12 przypadków), częściową parotidektomię, która została wybrana w ograniczonym zakresie (14 przypadków), całkowitą podżebulektomię (dwa przypadki), częściową glossektomię z usunięciem dna jamy ustnej (pięć przypadków), częściową pharyngektomię (trzy przypadki), całkowitą maxillektomię (jeden przypadek) i całkowitą glossektomię z całkowitą laryngektomią (jeden przypadek). W 14 przypadkach przeprowadzono rozwarstwienie węzłów chłonnych szyi, a w sześciu wykonano operację rekonstrukcyjną.

w pięciu przypadkach podano chemioterapię opartą na Cisplatynie. Skuteczność takiej chemioterapii nie odpowiadała na leczenie u wszystkich pacjentów. Wszystkie przypadki, którzy otrzymali chemioterapię przeszedł jakąś formę leczenia chirurgicznego na pewnym etapie.

metoda Kaplana–Meiera została zastosowana do oszacowania całkowitego współczynnika przeżycia wszystkich 43 leczonych przypadków oraz współczynnika przeżycia wolnego od choroby 40 przypadków, z wyłączeniem trzech nawracających przypadków. Wpływ prognostyczny płci, wieku (w wieku poniżej 55 lat, który jest średnim wiekiem w tym badaniu w porównaniu z wiekiem powyżej 56 lat), miejsca pierwotnego (duży w porównaniu z mniejszym gruczołem ślinowym), klasyfikacji TNM (T1, T2 i T3 w porównaniu z T4; N0 w porównaniu z N1 i N2), klasyfikacji histologicznej Goode ’ a (niski w porównaniu z średnim i wysokim stopniem) oraz metody leczenia (operacja sama w porównaniu z operacją z radiacją w porównaniu z samym promieniowaniem) badano za pomocą testu log-rank. Przeprowadzono również wielowymiarową analizę czynników prognostycznych z wykorzystaniem modelu regresji Coxa. Analizy te zostały zaimplementowane w widoku Stat (Wersja 5.0 Dla Windows; SAS Institute Sp. z o. o., USA).

wyniki

5-letni ogólny wskaźnik przeżycia wyniósł 62,3%, podczas gdy 5-letni wskaźnik przeżycia bez nawrotu wynosił 57,2% (Fig. 1). W nawracających przypadkach nawrót pierwotny rozwinął się w sześciu przypadkach, natomiast nawrót regionalny węzłów chłonnych bez przerzutów odległych wystąpił u czterech pacjentów. Przerzuty do płuc obserwowano w pięciu przypadkach, przerzuty do wątroby w dwóch, a przerzuty do mózgu w jednym. Spośród 10 pacjentów, którzy zmarli z powodu choroby, pięciu z powodu nawrotu miejscowego, jeden z powodu nawrotu węzłów chłonnych i czterech z powodu przerzutów odległych.

wyniki testu log-rank przedstawiono w tabeli 2. W grupie chorych w wieku powyżej 56 lat rokowanie było słabe. Współczynnik przeżycia w tej grupie wynosił 53,7%, podczas gdy u osób poniżej 55.roku życia odsetek ten wynosił 85,6% (P = 0,040). U kobiet całkowity wskaźnik przeżycia wynoszący 5 lat wynosił 100%, natomiast u mężczyzn 43,9% (P = 0,017). W odniesieniu do lokalizacji guza, u pacjentów z guzem w głównym gruczole ślinowym całkowity wskaźnik przeżycia wynoszący 5 lat wynosił 77,1%, podczas gdy u pacjentów, u których guz znajdował się w mniejszym gruczole ślinowym, całkowity wskaźnik przeżycia wynoszący 5 lat wynosił 57,1% (P = 0,267).

5-letni całkowity współczynnik przeżycia wynosił 96,3% w grupach w stadiach T1, T2 i T3, ale 31,4% w T4 (p< 0, 001). 5-letni całkowity wskaźnik przeżycia wynosił 87,3% w grupie N0, ale 37,3% w grupach N1 i N2 (P < 0,001).

wykazano, że Podtyp histologiczny wpływa na przeżycie. Wskaźnik przeżycia w grupie niskiego stopnia wynosił 95,1%, natomiast w grupie średniej i wysokiej 54,2% (P = 0,025).

5-letni współczynnik przeżycia całkowitego wynosił 82,9% w grupie leczonej i 55,6% w grupie leczonej radioterapią. Wszyscy pacjenci leczeni wyłącznie radioterapią zmarli z powodu choroby: stwierdzono statystycznie istotne różnice w współczynniku przeżycia pomiędzy tymi trzema grupami (P = 0,025). Modalność leczenia była jednak stronnicza, ponieważ radioterapia była wybierana dla bardziej rozbudowanych przypadków, w których guz intensywnie atakował podstawę czaszki lub tętnicę szyjną wewnętrzną.

Statystyczna analiza wielowymiarowa wykazała, że parametrami najistotniej wpływającymi na przeżycie był wiek pacjenta i sposób leczenia (P = 0, 011, RR = 0, 007 dla samego zabiegu w porównaniu z radiacją; RR = 0, 004 Dla zabiegu w porównaniu z radiacją) (Tabela 3). Wiek pacjenta (P = 0,039, RR = 0,216) i sposób leczenia (P = 0,003, RR = 0,008 w przypadku operacji w porównaniu z radioterapią; RR = 0.003 dla operacji z radioterapią w porównaniu z radioterapią) wykazano również statystycznie istotny parametr w odniesieniu do przeżycia bez nawrotu choroby (Tabela 4).

dyskusja

rak śluzowo-naskórkowy jest najczęstszym nowotworem złośliwym obserwowanym w głównych i mniejszych gruczołach ślinowych u dzieci i dorosłych (4) i wykazuje szeroki, prawie równomierny rozkład wieku, ze zmniejszeniem w życiu pediatrycznym i geriatrycznym. Istnieje upodobanie żeńskie 3: 2. Około połowa nowotworów występuje w głównych gruczołach ślinowych, a około 45% MECs występuje w gruczole przyusznym (4).

w niniejszym badaniu, 5-letnie całkowite przeżycie MECs występujące w głowie i szyi wynosiło 62.3%, podczas gdy 5-letnie przeżycie bez choroby wynosiło 57,2%. Dane te są zgodne z badaniem przeprowadzonym przez Guzzo et al. (5), ale nieco gorzej niż poprzednio (6,7), ponieważ 19 z 43 pacjentów (44%) było w stadium IV w tym badaniu.

Analiza wielowymiarowa wykazała, że pacjenci w wieku powyżej 56 lat byli istotnie związani ze zmniejszeniem przeżywalności w naszym badaniu. Goode et al. (2) poinformował, że średni wiek wśród grupy pacjentów, którzy zmarli z powodu guza, był wyższy niż wśród innych grup, a wyższy wiek pacjentów korelował z gorszym wynikiem biologicznym, gdy pacjentów z MEC głównych gruczołów ślinowych rozdzielono na jedną z czterech grup w oparciu o wynik kliniczny. Hicks et al. (8) poinformował, że średnia wieku była najniższa wśród pacjentów z histologicznym niskim stopniem nasilenia, podczas gdy ci z wysokim stopniem nasilenia byli najwyżsi. W niniejszym badaniu 42% pacjentów w wieku powyżej 56 lat miało MEC o wysokim stopniu zaawansowania, natomiast 32% pacjentów w wieku poniżej 55 lat miało MEC o wysokim stopniu zaawansowania, chociaż nie było to statystycznie istotne przy zastosowaniu testu χ2 (P = 0,27). Ponadto kilka doniesień wykazało, że wiek pacjenta jest jednym z czynników prognostycznych w raku śliny, w tym MEC (9-11).

etap kliniczny jest ważnym czynnikiem prognostycznym dla MEC (5,6,12). W niniejszym badaniu wyniki analizy jednostkowej wykazały, że zgodnie z klasyfikacją TNM t I N są istotnymi czynnikami prognostycznymi. Czynnik T, silnie związany z marginesem chirurgicznym i porażeniem twarzowym, został zgłoszony jako istotny czynnik raka gruczołu przyusznego (11). Uważa się, że przerzuty do węzłów chłonnych są związane z nowotworami histologicznymi. U pacjentów z MEC o wysokim stopniu zaawansowania histologicznego, jak opisano wcześniej (8), obserwowano dużą częstość występowania przerzutów. W niniejszym badaniu regionalne przerzuty do węzłów chłonnych obserwowano u 24% pacjentów o niskim stopniu złośliwości histologicznej, u 30% pacjentów o średnim stopniu złośliwości i u 56% pacjentów o wysokim stopniu złośliwości. Chociaż nie jest to statystycznie istotne przy użyciu testu χ2 (p = 0,13), w niniejszym badaniu MEC o wysokim stopniu nasilenia ma tendencję do przerzutów do węzła chłonnego. W płucach, wątrobie i mózgu obserwowano przerzuty odległe. Uważa się, że wielkość guza pierwotnego lub złośliwości histologicznej wpływa na przerzuty odległe (12). Zmiany przerzutowe z MEC niskiego stopnia mogą rosnąć wolniej niż w przypadku MEC wysokiego stopnia (13).

system klasyfikacji Goode ’ a bardzo dobrze odzwierciedla progresję MEC i częstość przerzutów, choć istnieją rozbieżne opinie co do definiowania klasyfikacji histologicznej. Brandwein et al. (12) poinformował, że ich nowy system klasyfikacji histologicznej, który analizował 89 przypadków MECs, może mieć lepszą wartość predykcyjną niż system Goode 'a, a kryteria Goode’ a miały tendencję do obniżania MEC. W niniejszym badaniu MECs zostały sklasyfikowane zgodnie z systemem klasyfikacji Goode ’ a, a grupa pacjentów ze średnim i wysokim stopniem MECs wykazywała niski wskaźnik przeżywalności, co wykazano w analizie univariate jako statystycznie istotne. Jednak doświadczyliśmy dwóch pacjentów z MEC o niskim stopniu zaawansowania, którzy zostali zdiagnozowani jako stadium IV i mieli wiele przerzutów na szyję podczas pierwszego badania lekarskiego i zmarli w wyniku przerzutów odległych, dlatego musimy pamiętać, że istnieją przypadki wśród histologicznych MECs o niskim stopniu zaawansowania, których przebieg jest klinicznie bardzo zły.

związek między miejscem pierwotnym MEC a jego rokowaniem jest kontrowersyjny. Stwierdzono, że różnice w miejscu pierwotnym nie wpływają na przeżywalność MEC (5,12), chociaż podżuchwowe MEC ma złe rokowanie (14,15). W niniejszym badaniu pierwotne miejsce MEC nie wpływało na całkowity czas przeżycia i nie powodowało odchylenia nowotworu histologicznego. Potrzebne są dalsze badania z dużą liczbą przypadków, aby wyjaśnić związek między miejscem pierwotnym a rokowaniem.

standardowym leczeniem MEC jest resekcja chirurgiczna. Grupa pacjentów leczonych chirurgicznie w tym badaniu wykazała dobre rokowanie, a modalność leczenia była jednym z istotnych czynników prognostycznych wykorzystujących przewidywalną analizę wielowymiarową. W niektórych przypadkach trudno jest usunąć guzy z odpowiednim marginesem, zwłaszcza guzy T4, które są zbyt duże i zlokalizowane w pobliżu ważnych narządów. Z drugiej strony trudno jest dokładnie zdiagnozować i ocenić MEC na podstawie cytologii aspiracyjnej cienkoigłowej (16) lub biopsji przedoperacyjnej (12). Dlatego MEC jest często błędnie diagnozowany jako nowotwory łagodne przedoperacyjnie i jest usuwany bez odpowiedniego marginesu. Takie przypadki prowadzą do bliskiego lub pozytywnego marginesu i wykazują złe rokowanie (5,11,17). Związek między badaniem marginesu a prognozowaniem nie został oceniony w tym badaniu ze względu na niewielką liczbę przypadków. Uważa się, że przypadki bliskiego lub dodatniego marginesu wymagają innego lub dodatkowego traktowania.

rak Mukoepidermoidalny został uznany za nowotwór promieniotwórczy, chociaż uważa się, że promieniowanie pooperacyjne jest skuteczne. Pooperacyjna radioterapia u pacjentów z MEC z dodatnim marginesem chirurgicznym zmniejsza miejscową niewydolność (13,18). Radykalna operacja, a następnie pooperacyjna radioterapia nowotworów ślinianek poprawiła miejscową kontrolę (19), ale trudno jest kontrolować raka gruczołu przyusznego za pomocą samej radioterapii (19). W niniejszym badaniu wszyscy pacjenci, którzy otrzymali samą radioterapię, zmarli w wyniku choroby, więc sama radioterapia nie była skuteczna dla MEC. W grupie, która przeszła operację radioterapią, przeżywalność była gorsza niż w przypadku samej operacji, ponieważ radioterapia pooperacyjna była podawana w niekorzystnych przypadkach, takich jak zaawansowana choroba lokalizacyjna, liczne przerzuty do węzłów chłonnych i guzy z dodatnim marginesem chirurgicznym. Ta tendencja, która została już wskazana w innym badaniu retrospektywnym (5), doprowadziła do niedoszacowania promieniowania pooperacyjnego. Powinniśmy agresywnie rozważyć radioterapię wspomagającą w tych przypadkach, które mają wysokie ryzyko nawrotu i złe rokowanie.

obecnie nie ma prognostycznie użytecznego schematu chemioterapii (20). Chociaż w omawianym badaniu w pięciu przypadkach podawano chemioterapię ogólnoustrojową opartą na cisplatynie, efekt takiej chemioterapii nie uległ zmianie. Cztery z pięciu przypadków poddano dodatkowej operacji, podczas gdy jeden przypadek poddano chemioterapii jako terapii paliatywnej przeciwko nawrotom pooperacyjnym. Jednak histologiczny MEC o wysokim stopniu zaawansowania wymaga chemioterapii jako leczenia uzupełniającego w celu zapobiegania miejscowym nawrotom lub odległym przerzutom, dlatego należy rozważyć możliwość nowego schematu chemioterapii zawierającej docelowe leki molekularne.

wnioski

Podsumowując, MECs wykazują różnorodne zachowania biologiczne i zmienną historię naturalną. Wielu badaczy próbowało zdefiniować cechy histologiczne lub kliniczne, które mają znaczenie prognostyczne. Wyniki niniejszego badania sugerują, że wiek pacjenta jest parametrem o największym znaczeniu prognostycznym. Standardowe leczenie MEC jest resekcja chirurgiczna, jeśli to możliwe, z odpowiednim marginesem. Uważamy, że przypadki, które mają wysokie ryzyko nawrotu z powodu bliskiego marginesu lub histologicznego wysokiego lub pośredniego stopnia, wymagają poddania się radioterapii pooperacyjnej.

Oświadczenie o konflikcie interesów

autorzy nie mają żadnych powiązań, które mogłyby budzić wątpliwości co do stronniczości w zgłaszanej pracy lub we wnioskach, implikacjach lub wyrażonej opinii.