Farmakologia kliniczna

farmakokinetyka

wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg dziewięciu zdrowym dorosłym ochotnikom ryfabutyna była łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego ze średnim (±SD) szczytowym stężeniem w osoczu (Cmax) wynoszącym 375 (±267) ng/mL (zakres: 141 do 1033 ng/ml) osiągane w ciągu 3, 3 (±0, 9) godzin (Zakres Tmax: 2 do 4 godzin). Bezwzględna biodostępność oceniana u pięciu pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali zarówno dawki doustne, jak i dożylne, wynosiła średnio 20%. Całkowite odzyskanie radioaktywności w moczu wskazuje, że co najmniej 53% podanej doustnie dawki ryfabutyny jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność ryfabutyny z postaci dawkowania w kapsułkach w porównaniu z roztworem doustnym wynosiła 85% u 12 zdrowych dorosłych ochotników. Posiłki wysokotłuszczowe spowalniają tempo bez wpływu na stopień wchłaniania z postaci dawkowania kapsułki. Stężenia w osoczu po podaniu Cmax zmniejszały się w sposób dwufazowy. Farmakokinetyczna proporcjonalność dawki została ustalona w zakresie dawek od 300 mg do 600 mg u dziewięciu zdrowych dorosłych ochotników (projekt crossover) i U 16 pacjentów z wczesnym objawowym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy otrzymywali dawkę od 300 mg do 900 mg.

Dystrybucja

ze względu na dużą lipofilność ryfabutyna wykazuje dużą skłonność do dystrybucji i wychwytu wewnątrzkomórkowego. Po podaniu dożylnym szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (9, 3 ± 1, 5 L/kg mc.) u pięciu pacjentów zakażonych HIV przekroczyła około 15-krotnie całkowitą objętość wody w organizmie. Zarówno u szczurów, jak i u ludzi obserwowano znacznie wyższe stężenia wewnątrzkomórkowe niż w osoczu. Stosunek stężenia w płucach do stężenia w osoczu, uzyskany po 12 godzinach, wynosił około 6,5 u czterech pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, którzy otrzymali dawkę doustną. Średnie minimalne stężenia ryfabutyny w stanie stacjonarnym (CP, minss; 24 godziny po podaniu) wynosiły od 50 do 65 ng/mL u pacjentów zakażonych HIV i u zdrowych dorosłych ochotników. Około 85% leku wiąże się w sposób niezależny od stężenia z białkami osocza w zakresie stężeń od 0,05 do 1 µg/mL. Wydaje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na Wiązanie. Ryfabutyna była powoli eliminowana z osocza u siedmiu zdrowych dorosłych ochotników, prawdopodobnie z powodu eliminacji ograniczonej do dystrybucji, ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 45 (±17) godzin (zakres: 16 do 69 godzin). Chociaż ogólnoustrojowe stężenie ryfabutyny po podaniu wielokrotnym zmniejszyło się o 38%, końcowy okres półtrwania pozostał niezmieniony.

metabolizm

spośród pięciu zidentyfikowanych metabolitów, 25-o-deacetylo i 31-hydroksy są najbardziej dominującymi metabolitami i wykazują metabolit w osoczu:powierzchnia macierzysta pod krzywą odpowiednio 0,10 i 0,07. Ten pierwszy ma aktywność równą lekowi macierzystemu i przyczynia się do 10% całkowitej aktywności przeciwdrobnoustrojowej.

wydalanie

badanie bilansu masy u trzech zdrowych dorosłych ochotników z ryfabutyną znakowaną 14C wykazało, że 53% dawki doustnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Około 30% dawki jest wydalane z kałem. Średni klirens układowy (CLs/F) u zdrowych dorosłych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynosił 0, 69 (±0, 32) l/h/kg (Zakres: 0, 46 do 1, 34 l/h / kg). Klirens nerkowy i żółciowy niezmienionego leku stanowi około 5% CLs / F.

farmakokinetyka w szczególnych populacjach

geriatrycznych

w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, Kinetyka produktu MYCOBUTIN w stanie stacjonarnym jest bardziej zmienna u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat).

dzieci

farmakokinetyka MYCOBUTIN nie była badana u osób w wieku poniżej 18 lat.

zaburzenia czynności nerek

rozmieszczenie ryfabutyny (300 mg) badano u 18 pacjentów z różnym stopniem czynności nerek. Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) zwiększyło się o około 71% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny (Cr ) między 61-74 mL/min. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (Crcl między 30 a 61 mL/min) AUC zwiększyło się o około 41%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane związane z ryfabutyną. Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny u pacjentów z Crcl <o 30 mL/min w przypadku podejrzenia toksyczności (patrz dawkowanie i sposób podawania).

zaburzenia czynności wątroby

łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawki. Farmakokinetyka ryfabutyny u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest znana.

zaburzenia wchłaniania u pacjentów zakażonych HIV

zmiany w pH żołądka spowodowane postępującą chorobą HIV były związane z zaburzeniami wchłaniania niektórych leków stosowanych u pacjentów z chorobą zakaźną (np. ryfampicyna, izoniazyd). Dane dotyczące stężeń leku w surowicy u pacjentów z AIDS o różnym nasileniu choroby (na podstawie liczby CD4+) sugerują, że postępujący rozwój choroby HIV nie wpływa na wchłanianie ryfabutyny.

interakcje między lekami

(patrz także interakcje między lekami)

wielokrotne podawanie ryfabutyny było związane z indukcją wątrobowych enzymów metabolicznych z podrodziny CYP3A. Główny metabolit ryfabutyny (25-deacetylo ryfabutyna: LM565) może również przyczyniać się do tego działania. Indukcja metaboliczna ryfabutyny może powodować zmniejszenie stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków, które są metabolizowane głównie przez enzymy CYP3A. Podobnie jednoczesne stosowanie leków, które kompetycyjnie hamują aktywność CYP3A, może zwiększać stężenie ryfabutyny w osoczu.

badania kliniczne

w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą (badanie 023 i badanie 027) mycobutin (300 mg/dobę) porównywano z placebo u pacjentów z AIDS zdefiniowanym przez CDC i liczbą limfocytów CD4 ≤200 komórek/µL. Badania te obejmowały pacjentów od 2/90 do 2/92. Do badania 023 włączono 590 pacjentów, z medianą liczby komórek CD4 w momencie włączenia do badania wynoszącą 42 komórki/µL (średnio 61). Do badania 027 włączono 556 pacjentów z medianą liczby komórek CD4 po włączeniu do badania wynoszącą 40 komórek/µL (średnio 58).

punkty końcowe obejmowały:

1. bakteriemię MAC, zdefiniowaną jako co najmniej jedną Posiew krwi dodatni na obecność bakterii Mycobacterium avium complex (MAC).
2. klinicznie istotna rozsiana choroba MAC, definiowana jako bakteriemia MAC, której towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkiego zakażenia MAC, w tym jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, nocne poty, dreszcze, utrata masy ciała, nasilenie niedokrwistości i (lub) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej.
3. przetrwanie.

Bacteremia MAC

u uczestników, którzy otrzymywali MYCOBUTIN, prawdopodobieństwo wystąpienia bacteremii MAC było od jednej trzeciej do połowy mniejsze niż u uczestników, którzy otrzymywali placebo. Wyniki te były istotne statystycznie (badanie 023: p<0, 001; badanie 027: p = 0, 002).

w badaniu 023, roczna skumulowana częstość występowania bakteriemii MAC w grupie zamierzonej do leczenia wynosiła 9% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej MYCOBUTIN i 22% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo. W badaniu 027 odsetek ten wynosił odpowiednio 13% i 28% u pacjentów otrzymujących MYCOBUTIN i placebo.

większość przypadków bakteriemii MAC (około 90% w tych badaniach) wystąpiła u uczestników, u których liczba CD4 w momencie włączenia do badania wynosiła ≤100 komórek/µL. Mediana i średnia liczba CD4 na początku bakteriemii MAC wynosiła odpowiednio 13 komórek / µL i 24 komórki / µL. W badaniach tych nie oceniano optymalnego czasu na rozpoczęcie profilaktyki MAC.

klinicznie istotna rozsiana choroba MAC

w związku ze zmniejszoną częstością występowania bakteriemii u pacjentów przyjmujących produkt MYCOBUTIN obserwowano zmniejszenie objawów przedmiotowych i podmiotowych rozsianej choroby MAC, w tym gorączki, nocnych potów, utraty masy ciała, zmęczenia, bólu brzucha, niedokrwistości i zaburzeń czynności wątroby.

czas przeżycia

współczynniki przeżycia po jednym roku w badaniu 023 wynosiły 77% w grupie otrzymującej MYCOBUTIN i 77% w grupie placebo. W badaniu 027 współczynnik przeżycia po jednym roku wynosił 77% w grupie otrzymującej MYCOBUTIN i 70% w grupie placebo.

różnice te nie były istotne statystycznie.

Mikrobiologia

mechanizm działania

ryfabutyna hamuje zależną od DNA polimerazę RNA w wrażliwych szczepach Escherichia coli i Bacillus subtilis, ale nie w komórkach ssaków. W opornych szczepach E. coli ryfabutyna, podobnie jak ryfampicyna, nie hamowała tego enzymu. Nie wiadomo, czy ryfabutyna hamuje zależną od DNA polimerazę RNA w Mycobacterium avium lub w M. intracellulare, które zawierają M. avium complex (MAC).

test wrażliwości

szczegółowe informacje dotyczące kryteriów interpretacyjnych testu wrażliwości i powiązanych metod testowych oraz standardów kontroli jakości uznanych przez FDA dla tego leku znajdują się w:https://www.fda.gov/STIC.

Badania in Vitro

ryfabutyna wykazywała in vitro aktywność przeciwko organizmom M. avium complex (MAC) wyizolowanym zarówno od osób zakażonych wirusem HIV, jak i zakażonych wirusem HIV. Podczas gdy techniki sondy genowej mogą być używane do identyfikacji tych dwóch organizmów, wiele zgłoszonych badań nie rozróżnia tych dwóch gatunków. Zdecydowana większość izolatów od osób zakażonych wirusem MAC, HIV-dodatnich to M. avium, podczas gdy u osób zakażonych wirusem HIV około 40% izolatów MAC to M. intracellulare.

do oznaczania wartości MIC ryfabutyny dla gatunków prątków stosowano różne metody in vitro wykorzystujące bulion lub pożywki stałe, z lub bez polisorbatu 80 (Tween 80). Ogólnie rzecz biorąc, wartości MIC określone w bulionie są kilkakrotnie niższe niż obserwowane przy użyciu metod wykorzystujących Media stałe. Wykazano, że wykorzystanie Tween 80 w tych testach powoduje dalsze obniżenie wartości MIC.

jednak wartości MIC były znacznie wyższe dla pożywek jajecznych w porównaniu z pożywkami stałymi na bazie agaru.

aktywność ryfabutyny wobec 211 izolatów MAC od osób zakażonych HIV oceniano in vitro z zastosowaniem radiometrycznego wywaru i metody rozcieńczania agaru. Wyniki wykazały, że 78% i 82% tych izolatów miało wartości MIC99 odpowiednio ≤0, 25 µg/mL i ≤1, 0 µg/mL, gdy oceniano je za pomocą tych dwóch metod. Wykazano również, że ryfabutyna działa przeciw fagocytizowanemu kompleksowi M. avium w modelu hodowli komórek makrofagów myszy.

ryfabutyna wykazuje in vitro aktywność przeciwko wielu szczepom Mycobacterium tuberculosis. W jednym badaniu, z zastosowaniem radiometrycznej metody bulionu, wykazano, że każdy z 17 i 20 izolatów klinicznych uprzednio nieleczonych ryfampicyną, odpowiednio ze Stanów Zjednoczonych i Tajwanu, jest wrażliwy na stężenie ryfabutyny ≤0, 125 µg / mL.

oporność krzyżowa pomiędzy ryfampicyną i ryfabutyną jest często obserwowana w przypadku izolatów M. tuberculosis i M. avium complex. Izolaty M. tuberculosis oporne na ryfampicynę są prawdopodobnie oporne na ryfabutynę. Wartości RIFAMPICYNY i ryfabutyny MIC99 wobec 523 izolatów kompleksu M. avium oznaczono metodą rozcieńczania agaru (Heifets, Leonid B. i Iseman, Michael D. oznaczanie wrażliwości mykobakterii in vitro na Ansamycynę. Am. Rev. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabela 1 wrażliwość na M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

wartości MIC99 ryfabutyny in vitro ≤0,5 µg/mL, określone metodą rozcieńczania agaru, dla M. kansasii, M. gordonae i M. marinum były następujące: zgłaszane; jednak znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Toksykologia zwierząt

zaburzenia czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny i masy wątroby) występowały u myszy, szczurów i małp w dawkach (odpowiednio) 0, 5, 1 i 3 razy większych od zalecanej dawki dobowej u ludzi na podstawie porównań powierzchni ciała. Zanik jąder wystąpił u pawianów po dawkach 2 razy większych od zalecanej dawki u ludzi na podstawie porównań powierzchni ciała oraz u szczurów po dawkach 6 razy większych od zalecanej dawki dobowej u ludzi na podstawie porównań powierzchni ciała.