Handel limfocytami, Aktywacja i Imprinting żołądkowo-jelitowy

naiwne komórki T stale migrują z krwioobiegu do miejsc indukcyjnych GALT, przemierzając żyłki śródbłonka (HEVs) w wieloetapowej kaskadzie wynaczynienia obejmującej (a) wiązanie i walcowanie za pośrednictwem sialomucyny i selektyn (np. Hevs oddziałujących z L-Selektyną wyrażoną przez naiwne komórki T); (b) aktywacja, mocna adhezja i transmigracja, za pośrednictwem chemokin, integryn i członków nadrodziny Ig (np. międzykomórkowa cząsteczka adhezji komórek-1 i śluzówkowa cząsteczka adhezji komórek-1 wyrażona przez HEVs, odpowiednio oddziałujących z antygenem funkcji leukocytów-1 i integryną α4β7 wyrażoną przez naiwne komórki T); oraz (c) chemotaksja za pośrednictwem chemokin (np. CCL19 i CCL21 wytwarzane przez komórki zrębowe i prezentowane na luminalnej powierzchni HEVs, interakcja z ccr7 wyrażona przez naiwne limfocyty T). Limfocyty następnie migrują przez miąższ tkanek w poszukiwaniu antygenu poznawczego. Jeśli te antygeny nie zostaną znalezione, limfocyty T opuszczają tkankę limfatyczną za pośrednictwem limfocytów eferentnych, które mają być przenoszone z powrotem do krwioobiegu przez przewód piersiowy; stamtąd komórki mogą kontynuować podróż do innych drugorzędowych narządów limfatycznych. Jednakże w przypadku napotkania antygenów poznawczych, naiwne limfocyty są aktywowane i imprintowane z preferencją powrotu do tkanek, w których zostały zagruntowane przez rezydentny DCs, za pośrednictwem układu odpornościowego przewodu pokarmowego poprzez podwyższenie ekspresji α4β7 i CCR9 przez komórki T. Tak więc, po powrocie do krążenia ogólnoustrojowego przez limfatyki efferentne, te komórki T preferencyjnie wracają do jelita LP, aby wykonać swoje funkcje efektorowe, tym razem uzyskując dostęp do tkanki przez normalny śródbłonek żylaków podokaplinowych(patrz Fig. 3-1). W pewnym stopniu mogą również ponownie wejść do PPs i MLNs za pomocą interakcji α4β7-MAdCAM – 1. Metabolit witaminy A, kwas retinowy (RA), wydaje się mieć wpływ na wpływ tropizmu jelitowego (ekspresja wysokiego poziomu α4β7 i CCR9) na aktywowane limfocyty T CD4+ i CD8+. DCs z MLNs i PPs wyrażają enzymy katalizujące produkcję RA z retinolu, wyposażając je w molekularną maszynę wymaganą do nadruku. CCL25 wyrażana przez nabłonek jelita cienkiego i prezentowana na powierzchni HEVs jest również ważna w pośredniczeniu w chemotaksji komórek T CCR9 + do LP i w kierunku nabłonka. Naiwne limfocyty B przechodzą recyrkulację w podobny sposób; jednakże, cxcl13 prezentowany przez HEVs w sąsiedztwie lub w obrębie pęcherzyków limfatycznych oddziałuje z cxcr5 eksprymowanym przez naiwne limfocyty B, które z kolei są przyciągane do strefy płaszcza przez cxcl13 osadzone na dendrytach pęcherzykowych DCs. Komórki B przechodzą gruntowanie tuż poza pęcherzykami limfatycznymi przez interakcje z cogniate T komórki i APC, przed ponownym osadzeniem pęcherzyków i migracją do ośrodków germinalnych. Komórki B mogą następnie opuścić pęcherzyki jako komórki pamięci / efektorowe. Podczas stanu zapalnego drogi recyrkulacji limfocytów mogą być rozszerzone, co pomaga wyjaśnić pozajelitowe objawy niektórych infekcji przewodu pokarmowego i IBD. W przeciwieństwie do konwencjonalnego poglądu, że naiwne limfocyty T migrują tylko do tkanek limfatycznych, nie uzyskując dostępu do miejsc pozalymfoidalnych, ostatnie badania wykazują konstytutywną migrację naiwnych limfocytów T CD4+ i CD8 + do jelita cienkiego LP. Jednak większość komórek w tym przedziale wykazuje fenotyp aktywowany lub pamięciowy.

polimerowy receptor ig (pIgR) ulega ekspresji na bazolebnej powierzchni komórek nabłonka jelita i pośredniczy w endocytozie i transcytozie dimerycznych Iga połączonych łańcuchem J lub pentamerycznych IgM (Fig. 3-2). Ektodomena pIgR, określana jako składnik wydzielniczy (SC), jest rozszczepiana na skrzyżowaniu z obszarem obejmującym błonę i wiąże się kowalencyjnie z jedną z cząsteczek sIgA w każdym dimerze, zapewniając ochronę przed proteolizą; wiąże się z cząsteczkami IgM w sposób niekowalny, pozostając w dynamicznej równowadze z wolnym SC w lokalnym mikrośrodowisku. Istnieją dwie potencjalne drogi przenoszenia lokalnie wytwarzanego i pochodzącego z surowicy IgG do światła jelita. Pierwszy jest pasywny, obejmujący parakomórkową dyfuzję IgG, podczas gdy drugi dotyczy noworodkowego receptora Fc (FcRn), który jest cząsteczką związaną z MHC klasy i, która wiąże się z domeną Fc IgG. Fcrn jest ważny w życiu noworodków, ponieważ pośredniczy w przenoszeniu kolosalnych IgG przez nabłonek jelita. Ekspresja FcRn jest obniżona w momencie odsadzenia u gryzoni, ale trwa w dorosłości u człowieka. Niewiele wiadomo o ekspresji FcRn u innych gatunków, chociaż fcrn został niedawno scharakteryzowany u prosiąt.

FcRn jest wyrażany przez syncytiotrophoblasty łożyska, komórki śródbłonka, komórki nabłonka płuc i sutka, podocyty nerek, hepatocyty, monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i neutrofile. Uważa się, że receptor odgrywa ważną rolę w nadzorze immunologicznym przewodu pokarmowego, ponieważ przenosi IgG z błony podstawno-bocznej do błony wierzchołkowej enterocytów, gdzie IgG wiąże antygeny bakteryjne. Antygen IgG następnie ulega transcytozie z powrotem do błony podstawno-bocznej, gdzie następuje stymulacja miejscowej i układowej odpowiedzi immunologicznej. FcRn może zatem działać jako czujnik immunologiczny dla aktywności w świetle ludzkiego przewodu pokarmowego, ale nie wiadomo, czy istnieje podobna rola FcRn u psów i kotów. Podobne przeciwciało przemieszczające się z błony podstawno-bocznej do błony wierzchołkowej enterocytów i pleców zostało opisane dla IgE w kontekście alergii pokarmowej lub obecności pasożytów, ale dotyczy to cząsteczki CD23.

śluzówka Ig u psa i kota jest uważana za pochodzącą z transudacji surowicy (IgG) i lokalnej produkcji przez rezydentne komórki plazmatyczne (IgA i IgM; i IgG w okrężnicy).5,27,28 system hodowli psów w jelicie cienkim potwierdził, że IgA jest syntetyzowany przez miejscowe komórki plazmatyczne.29 Iga w surowicy psów jest dimeryczny i w dużej mierze syntetyzowany przez tkanki limfoidalne przewodu pokarmowego, 30 jednak brak jest korelacji z wydzielniczym IgA dwunastnicy, co sugeruje, że pomiar stężenia Iga w surowicy jest słabą korelacją odporności błony śluzowej przewodu pokarmowego.Podobnie, stężenie Iga w ślinie również słabo koreluje ze stężeniem Iga w dwunastnicy.Wartość pomiaru IgA kału jest kontrowersyjna; jedno badanie sugeruje, że może odzwierciedlać koncentrację wydzielniczej IgA śluzówki32, a drugie stwierdza, że ma ograniczoną wartość.33 rozbieżność ta może częściowo odnosić się do odczynników stosowanych w systemie wykrywania IgA stosowanym w niektórych badaniach.Ilościowa odwrotna transkryptaza (RT) PCR ujawniła obecność mRNA kodującego łańcuch α, pIgR i łańcuch J w błonie śluzowej dwunastnicy psów, co sugeruje, że psy stosują podobny mechanizm transcytozy IgA jak u innych gatunków, ale różnic w ekspresji nie stwierdzono, gdy porównywano tkanki zwierząt z przewlekłą biegunką i bez niej.Opisano cztery różne warianty alleliczne psiego genu IGHA, 35,36, ale znaczenie funkcjonalne tego odkrycia jest niejasne. Kocia IgA była badana jako ludzki alergen, 37,38, ale niewiele wiadomo o nabłonkowej transcytozie tej cząsteczki.