czy ten pacjent ma ochronę ?

Ochrona Alkaptonuryczna jest ogólnoustrojowym objawem nagromadzonego kwasu homogentysowego, spowodowanym rzadkim zaburzeniem autosomalnym recesywnym, polegającym na metabolizmie fenyloalaniny i tyrozyny do fumaranu i acetooctanu. Wadą jest utrata mutacji funkcyjnej na chromosomie 3Q2, co skutkuje niedoborem enzymu homogentyzatu 1,2-dioksygenazy.

prowadzi to do nieprawidłowego gromadzenia się pośredniego kwasu homogentysowego w organizmie i zwiększonego wydalania tego produktu z moczem. Zapalenie stawów związane z tym stanem nazywa się ochroną ze względu na ciemny kolor pigmentu, który odkłada się w chrząstce, która przypomina warzywną okrę.

początkowe objawy

początkowe objawy, które mogą wystąpić już w niemowlęctwie, obejmują charakterystyczne czarne odbarwienie moczu spowodowane utlenianiem kwasu homogennego, które występuje po ustaniu moczu.

powikłania układowe są często widoczne w trzeciej do czwartej dekadzie życia, ze względu na selektywne odkładanie pigmentu chronicznego w tkankach łącznych. Typy tkanek, które są powszechnie zaangażowane powodując choroby reumatologiczne obejmują szkliste cartilege, ścięgna, więzadła i mięśnie.

ból pleców

ból pleców jest często pierwszym objawem zaangażowania systemowego. Często opisywany jest jako tępy, obolały ból ze sztywnością. Może wystąpić już w wieku 20-30 lat. Nagły, silny ostry ból może być również początkowym objawem, choć znacznie rzadszym, występującym z pękniętego jądra miąższu.

postawa może mieć wpływ na odkładanie z powodu kifozy piersiowej. Może wystąpić utrata lordozy lędźwiowej, zmniejszona ruchliwość kręgosłupa i utrata ogólnej wysokości. Kręgosłup szyjny i stawy spojenia łonowego mogą również mieć wpływ. Stawy krzyżowo-biodrowe i apofizyczne nie są naruszone.

test Schobera jest często pozytywny, co odzwierciedla utratę ruchomości lędźwiowej. Znaczna sztywność poranna nie jest składnikiem prezentacji. Rozszerzanie klatki piersiowej i funkcji oddechowych może stać się upośledzone. Osteoporoza i osteopenia są powszechnie spotykane w tej populacji, a także złamania.

artropatia chroniczna

artropatia chroniczna jest przejawem długotrwałej alkaptonurii. Miejsca obwodowego zapalenia stawów następują ból pleców, a przede wszystkim obejmują duże stawy, często oszczędzając małe stawy. Początkowe objawy artretyczne obejmują ból, sztywność i ograniczony zakres ruchu, faworyzując zgiętą pozycję. Objawy mogą być ostre, z wysiękiem stawowym i zapaleniem błony maziowej lub podstępne, z bólem przy obciążeniu.

wyniki badania fizykalnego obejmują crepitance, utrata zakresu ruchu, zapalenie błony maziowej i tkliwość linii stawowej. Przy minimalnej prowokacji mogą wystąpić wysięki stawowe i burtowe, a także łzy więzadeł.

choroba osadzania pirofosforanu wapnia

choroba osadzania pirofosforanu wapnia często współistnieje z chronicznym zapaleniem stawów.

inne miejsca odkładania pigmentu

częste miejsca odkładania nieartykułów obejmują: chrząstkę szklistą w drogach oddechowych (w tym nosa, krtani, tchawicy i oskrzeli), śródsierdzie serca, zastawki serca (podstawa i odbytu zastawki aorty i zastawki mitralnej), ściany tętnic, twardówkę i skórę.

niedrożność układu moczowo-płciowego może wystąpić z kamieni ochronnych w nerkach i może rozwinąć się kamień sterczowy. Wczesne wizualne objawy choroby obejmują ciemną pigmentację pinna ucha, helix, antihelix, concha i nosa ala, a także szaro-brązowe przebarwienia twardówki.

diagnostyka różnicowa

diagnostyka różnicowa obejmuje:

• zewnętrzna ochrona, nieodwracalny proces chorobowy spowodowany lekami, najczęściej hydroksychinonem i produktami zawierającymi rezorcynę, fenol rtęć i kwas pikrynowy.

• choroba zwyrodnieniowa stawów, która może mieć podobne wyniki badania fizykalnego, objawy i zmiany radiologiczne.

• reumatoidalne zapalenie stawów podczas ostrej prezentacji, chociaż małe stawy często nie są dotknięte.

• choroba odkładania pirofosforanu wapnia i inne choroby krystaliczne mogą naśladować ochronę z okresowymi zaostrzeniami.

• inne wtórne przyczyny choroby zwyrodnieniowej stawów, takie jak hemochromatoza.

• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa objawia się podobnie z utratą ruchomości kręgosłupa, uszkodzeniem kręgosłupa i dużych stawów, ale ochrona różni się oszczędzaniem stawu krzyżowo-biodrowego.

obrazowanie pomoże w różnicowaniu.

jakie testy wykonać?

diagnoza kliniczna jest sugerowana przez ustalenia wczesnego zwyrodnieniowego zapalenia stawów, zaburzenia pigmentacji skóry często z udziałem ucha i moczu, który staje się czarny na stojąco.

pierwszym krokiem w diagnostyce jest ocena wydalania kwasu homogennego z moczem (prawidłowa<0,01 mmol / mmol kreatyniny). Można to początkowo zidentyfikować na podstawie analizy kwasu organicznego w moczu, poprzez dodanie wodorotlenku sodu do próbki moczu w celu ułatwienia utleniania. Rozpoznanie można potwierdzić za pomocą spektrometrii masowej i/lub chromatografii gazowej w celu zwiększenia stężenia kwasu homogennego > 100x w moczu. Inną opcją jest pomiar i oznaczanie ilości kwasu homogentysowego w osoczu (niewykrywalny u zdrowych osób), ale standardy badań nie zostały ustalone.

ocena genetyczna obejmuje badanie mutacji HGO (na chromosomie 3Q) wykonywane techniką reakcji łańcuchowej polimerazy. Numer dostępu genbanku dla komplementarnego DNA HgO to AF045167, a Sekwencja białka to aa02698.

obrazowanie

wraz z postępem i częstością MRI, CT i USG zidentyfikowano wcześniejsze prezentacje i zwiększoną różnorodność zaangażowania. MRI jest zalecany we wczesnych chorobach podejrzanych o ścięgna, łzy więzadeł i zajęcie mięśni.

Choroby kręgosłupa

RTG kręgosłupa jest złotym standardem oceny zajęcia pleców. Zwapnienie wielu dysków międzykręgowych jest cechą charakterystyczną znajdującą się w ochronie. Choroba często wpływa początkowo na kręgosłup lędźwiowy. Najwcześniejszą obserwowaną cechą jest zjawisko dysku próżniowego ze zwężeniem przestrzeni dyskowej międzykręgowej. Późniejsze zmiany obejmują kostnienie dysku, osteofitozę, utratę wysokości dysku z ewentualnym zapadnięciem się i fuzję sąsiednich kręgów. Zwapnienie dysku międzykręgowego może pomóc odróżnić to od innych form choroby pleców.

zmiany obserwowane w zesztywniającej spondylozie, takie jak zwapnienie więzadeł międzykręgowych, syndesmofity, nadżerki i zapalenie krzyżowo-krzyżowe nie występują.

MRI kręgosłupa może ujawnić wiele poziomów wypadania dysku i równomiernie widoczny niski sygnał na obrazowaniu ważonym T2 zgodny z uogólnionym wysuszeniem dysku.

choroby stawów obwodowych

zdjęcia radiologiczne są pierwszym etapem oceny obwodowego zapalenia stawów. Odkrycia często przypominają chorobę zwyrodnieniową stawów. Odkrycia obejmują zwężenie przestrzeni stawowej i stwardnienie podchrzęstne. W szczególności osteofity są rzadziej spotykane, co pomaga odróżnić chorobę zwyrodnieniową stawów. Nadżerki o pełnej grubości chrząstki stawowej do kości podchrzęstnej mogą wystąpić w zaawansowanych przypadkach. Zaangażowanie ramion i bioder są bardziej dotkliwe, z ciałami osteochondralnymi.

choroba często oszczędza małe stawy radiologicznie, odróżniając to od reumatoidalnego zapalenia stawów. Może wystąpić zwapnienie ścięgniste i kostnienie.

zdrowie kości

zaleca się densytometrię kości i należy zwrócić szczególną uwagę na to, że zwapnienie lędźwiowe fałszywie podniesie gęstość mineralną kości. Korzystne może być skupienie się na gęstości na biodrze lub zażądanie dodatkowej densytometrii kości kończyny, takiej jak nadgarstek.

objawy narządów

echokardiogram i tomografia komputerowa serca/MRI dodatkowo charakteryzują wady zastawek i zwapnienia wieńcowe. USG służy do oceny kamieni nerkowych i zwapnień gruczołu krokowego.

biopsja

biopsja nie jest konieczna do rozpoznania. W nietypowych przypadkach ustalenia artroskopowe zgodne z diagnozą obejmują uogólniony przerost błony maziowej, brązowo-czarne przebarwienia chrząstki stawowej i łąkotki,i uogólnione zwyrodnienie chrząstki. Próbki należy przesłać do badania histologicznego.

Jak należy leczyć pacjentów z chronizą?

postępowanie Niefarmakoterapeutyczne

Postępowanie w artropatii chronicznej jest podobne do postępowania w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów w celu zmniejszenia bólu, utrzymania mobilności i zminimalizowania niepełnosprawności. Zacznij od niefarmakologicznych interwencji, które zmniejszają nacisk na dotknięte stawy. Często wymaga to terapii fizycznej, zawodowej i żywieniowej. W przypadku interwencji w celu poprawy mechaniki ciała zaleca się odchudzanie i unikanie długotrwałego obciążenia stawu.

częsta jest interwencja ortopedyczna, w tym artroskopia w celu usunięcia luźnego ciała i protezy stawów. Zarówno wskazane dla zaawansowanych objawów, jak i często wymagane będą wielokrotne protezy stawów. Stosowane są zarówno implanty cementowe, jak i bezcementowe. Pęknięcia ścięgien można naprawić.

postępowanie farmakoterapeutyczne

interwencje farmakologiczne obejmują leki przeciwbólowe i NLPZ. Obecnie nie ma leków, które zmieniają postęp choroby.

osteoporoza i osteopenia są bardziej powszechne w ochronie niż w populacji ogólnej i powinny być często oceniane. Badania wykazały, że w tej populacji występuje wyższy wskaźnik obrotu kostnego. Leczenie bisfosfonianami w ograniczonych badaniach nie okazało się skuteczne. W stosownych przypadkach należy przeprowadzić ocenę i leczenie przyczyn wtórnych.

leczenie zmniejszające wytwarzanie kwasu homogentysowego jest ograniczone. Wykazano, że nityzynon, inhibitor dioksygenazy kwasu 4-Hydroksyfenylopirogronowego, enzymu konwertującego kwas 4-Hydroksyfenylopirogronowy do kwasu homogentysowego, znacznie zmniejsza wydalanie kwasu homogentysowego z moczem. Badania potwierdzające skuteczność w ochronie nie były pozytywne, gdyż skutki uboczne wykluczały jej stosowanie. Konieczna jest dalsza ocena długoterminowego dawkowania, skuteczności i działań niepożądanych, w tym ocznych, dermatologicznych i neurologicznych.

badano ograniczenia żywieniowe, w tym niski poziom białka, fenyloalaniny i tyrozyny, ale żaden z nich nie okazał się korzystny w zmniejszaniu produkcji kwasu homogentysowego.

co dzieje się z pacjentami z ochroną?

epidemiologia i patofizjologia

częstość występowania alkaptonurii jest tak częsta, jak 1:250 000 do 1:1 000 000 osób, częściej w obszarach o dużej pokrewieństwie. Warunek dotyczy mężczyzn i kobiet w równym stopniu. Średnia długość życia jest normalna, ale zachorowalność jest znaczna. Ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia odwzorowany na chromosomie 3Q2. Istnieje duże spektrum mutacji HGO zidentyfikowane, które prowadzą do rozwoju choroby. Znaleziono ponad 40 mutacji obejmujących 106 ze 114 alleli tego genu.

zmiany szlaku degradacji tyrozyny, który ostatecznie obejmuje konwersję fenyloalaniny do bursztynyloacetonu, przy czym trzecim produktem pośrednim jest kwas homogentisowy (metabolizowany przez nerki i wątrobę), są odpowiedzialne za ochronę. Opisane powyżej mutacje genetyczne mogą prowadzić do utraty mutacji funkcyjnej z niedoborem homogentyzatu 1,2 dioksygenazy zatrzymującej szlak degradacji, co prowadzi do nieprawidłowo podwyższonego stężenia kwasu homogentyzowego w organizmie.

teorie na temat patofizjologii

nie wyjaśniono, jaki dokładnie mechanizm wyniesienia kwasu homogennego prowadzi do tworzenia pigmentów, odkładania się tkanek i późniejszej ochrony choroby. Teorie dotyczące patofizjologii chorób stawów obejmują:

• kwas homogenny jest chemicznym środkiem drażniącym lub może zmieniać strukturę i sygnalizację biochemiczną.

• kwas Homogentisowy utlenia się do produktu ubocznego octanu benzochinonu poprzez oksydazę polifenolową kwasu homogentisowego. Octan benzochinonu może tworzyć wiązania do tkanki łącznej, zmieniając sieciowanie, powodując w ten sposób uszkodzenie tkanki.

• utlenianie kwasu homogennego prowadzi do powstawania wolnych rodników, które mogą wywołać stan zapalny.

• zaobserwowano zmniejszenie aktywności hydroksylazy lizylu, enzymu chrząstki wymaganego do sieciowania, ale jego rola i mechanizm nie są znane.

ponadto wiadomo, że nagromadzenie kwasu homogennego jest odwrotnie zależne od czynności nerek i jest to czynnik zaostrzający.

osadzanie pigmentu

osadzanie pigmentu w tkance powoduje artropatię, głównie w dużych stawach, w tym w kolanach, biodrach i ramieniu. Małe stawy u osób dotkniętych chorobą mają patologiczne dowody odkładania pigmentu, ale kliniczne zaangażowanie na rękach, nadgarstkach lub stopach jest mniej powszechne. Ponieważ osadzanie występuje w chrząstki stawowej, staje się słaby, kruchy i może pękać, fragmentować lub pękać.

te kawałki mogą następnie osadzać się w błonie maziowej, która podżywa nieswoiste zapalenie błony maziowej charakteryzujące się przewlekłym zapaleniem, zwyrodnieniem i chorobą zwyrodnieniową stawów. „Odłamki” są często widoczne na próbkach maziowych, a masywne osadzanie powoduje czarne przerostowe błony maziowej. Chrząstka stawowa w stawach stawowych, w tym biodrowych i kolanowych, może stać się czarna i niezwykle krucha. Ścięgna i mięśnie zagęszczają się, łzawią i pękają z powodu ochronnego pigmentu osadzającego się zarówno w tkankach, jak i w sąsiednich strukturach.

mikroskopowo, cechą diagnostyczną ochrony błony maziowej jest obecność „odłamków” chrząstki chronicznej. W mikroskopii elektronowej chrząstka ta ma wiązane z błoną granulki gęstego elektronowego pigmentu ochronnego w komórkach błony maziowej i makrofagach. Dodatkowe wyniki obejmują migotanie na powierzchni stawowej po odkładaniu pigmentu.

Pigment ma powinowactwo do kolagenów włóknistych, które są otoczone mukopolisacharydami, jak widać w chrząstce szklistej stawów. Pigment odkłada się również w obszarach zwyrodnionej tkanki łącznej. Widoczne są nacieki limfocytowe, chondrometaplazja błony maziowej, rozrost komórek błony maziowej i polipy maziowej.

uszkodzenie kręgosłupa i kości

kręgosłup jest częstym miejscem osadzania się powodującym spondyloartropatię. Krążki międzykręgowe będą gromadzić pigment, a to osłabi otaczającą chrząstkę, umożliwiając przepuklinę dysku. Pierścień zwłóknienia i jądro miąższowe stają się chroniczne i jądro miąższowe może skostnieć, lub pęknięcie. Powstawanie osteofitów kręgów jest powszechne. Krążki międzykręgowe ulegną degeneracji i mogą wystąpić zesztywnienia sąsiednich organów kręgowych. Utrata wysokości dysku jest powszechna.

metabolizm kości ulega zmianie w ochronie i obserwuje się przyspieszoną utratę tkanki kostnej. Wydalanie z moczem N-telopeptydów kolagenu typu 1, biomarkera resorpcji, jest często podwyższone. Dodatkowo polimer utworzony z utlenionego kwasu homogentysowego może przyczyniać się do uszkodzenia matrycy kostnej, żywotności osteocytów i upośledzenia sieciowania kolagenu.

inne istotne problemy

zaangażowanie serca często występuje później, w wieku powyżej 50 lat, z depozytami zastawki aorty i zastawki mitralnej, powodując zwężenie aorty i zwapnienia tętnicy wieńcowej. Objawy skórne występują zarówno w skórze właściwej, jak i gruczołach potowych. Najczęstszym miejscem przebarwień jest małżowina uszna. Na całym świecie skóra staje się szara do łupkowoniebieskiej, często bardziej widoczna w miejscach narażonych na słońce i w regionach, w których obecne są gruczoły potowe. Powikłania oczne obejmują odkładanie pigmentu w zewnętrznych strukturach oka, w tym twardówki, rogówki, spojówki, płytki stępowe i powieki. Nie prowadzi to do znaczących zaburzeń widzenia.

drogi moczowo-płciowe mogą mieć wpływ kamieni nerkowych, rzadziej są kamienie pęcherza moczowego. Odkładanie się gruczołu krokowego następuje wraz z tworzeniem się kamienia.

długotrwała niepełnosprawność spowodowana ochroną wynika przede wszystkim z etiologii serca i artretyzmu.

względy farmakologiczne

potrzebne są przyszłe badania w terapii genetycznej lub terapii egzogennej w celu zastąpienia brakującego enzymu, oksydazy kwasu homogentysowego.

Jak wykorzystać team care?

konsultacje specjalistyczne

konsultacje specjalistyczne mogą obejmować: chirurgia ortopedyczna w przypadku wymiany stawów, Neurochirurgia w przypadku choroby dysku i możliwej fuzji, Kardiologia, genetyka i poradnictwo genetyczne, urologia i okulistyka

terapeuci

terapia fizyczna i zajęciowa dla wzmocnienia, równowagi i aktywności codziennego życia wsparcia.

czy istnieją wytyczne dotyczące praktyki klinicznej informujące o podejmowaniu decyzji?

nie

jakie są dowody?

Bayindir, P, Ovali, Gy, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. „cechy radiologiczne kręgosłupa lędźwiowego w ochronie w późnych stadiach”. Clin Rheumatol. vol. 25. 2006. 588-590 (Opis przypadku badający późne ustalenia kręgosłupa lędźwiowego na tomografii komputerowej i MRI u pacjentów z chroniozą.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, DL. Natural History of alkaptonuria (ang.). N Engl J Med. vol. 347. 2111-21 (Badanie z udziałem 58 pacjentów z alkaptonurią oceniające narząd i zajęcie stawów, objawy i leczenie. Dodatkowo przegląda ścieżkę degradacji tyrozyny i genetyczne podstawy choroby.)

Zatkova, a, Chmelikova, a, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. „Rapid detection methods for five HgO gene mutations causing alkaptonuria”. Clin Genet. vol. 63. S. 145-9. (Przegląd metod badań genetycznych i mutacji w populacji o wysokiej częstości występowania.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, a, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, M. „Bone metabolism in protrotic patients”. J Int Med. vol. 254. 296-300

Aliberti, G, Pulignano, i, Pisani, D, March, RM, Del Porto, F, Proietta, M. „leczenie bisfosfonianami u pacjentów z osteoporozą chroniczną”. Clin Rheumatol. vol. 26. 2007. 2010-02-12 12: 45: 00 (Obie badają patofizjologię i bariery w terapii bisfosfonianami w tej populacji.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. „New developments in Ochrona: review of the literature”. Rheumatol Int. vol. 25. 2005. 2010-01-25 19: 45 (Pogłębiony przegląd genetyki, patofizjologii i możliwości leczenia.)

Gaines, J. „the Pathology of Alkaptonuric Protronosis”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. S. 40-6. (Przegląd patologicznych ustaleń wszystkich narządów dotkniętych ochroną na podstawie sześciu przypadków.)

Jenkins, J. „Wrodzone błędy metabolizmu wpływające na tkankę łączną”. Tajemnice Reumatologii. 2002. 2010-01-09, 19: 40 (Zwięzły przegląd stawowych przejawów ochrony.)

Suwannarat, P, O ’ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, I, Kaiser-Kupfer, MI. „Stosowanie nityzynonu u pacjentów z alkaptonurią”. Metabolizm kliniczny i doświadczalny. vol. 54. 2010-01-28 19: 50 (Małe otwarte badanie, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność nityzynonu w okresie 3-4 miesięcy. Może być stosowany jako podstawa do przyszłych badań, ponieważ wykazał poprawę poziomu HGA w moczu i kilka skutków ubocznych.)

O ’ Brien, WM. „Biochemical, patologic and clinical aspects of alkaptonuria, ochrona i Ochrona artropathy”. Am J Med.. vol. 34. 1963. 813-9 (Jeden z przełomowych artykułów na temat ochrony, porównujący 163 przypadki wspólnego zaangażowania, początek objawów, badanie fizykalne i wyniki rentgenowskie.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. „Artropatia Chroniczna. I. Clinicopathologic Studies”. Seminaria z artretyzmu i reumatyzmu. vol. vol. 6. 1977. 207-245 (Przełomowy artykuł przeglądający objawy i patologię siedmiu przypadków.)