12 grudnia 2019 r., autor: personel NCI

pierwsze terapie ukierunkowane na zmutowane formy białka EGFR zostały zatwierdzone do stosowania u osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) ponad 15 lat temu. Zaktualizowane wyniki z dużego badania klinicznego pokazują teraz, że jeden z najnowszych leków ukierunkowanych na EGFR, osimertynib (Tagrisso), jest bardziej skuteczny niż wcześniejsze terapie ukierunkowane na EGFR u osób, u których guzy NSCLC mają specyficzne zmiany w genie EGFR.

w badaniu nazwanym FLAURA, pacjenci z zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymywali osimertynib jako Leczenie początkowe, żyli około 7 miesięcy dłużej niż pacjenci leczeni erlotynibem (Tarceva) lub gefinitibem (IRESSA). Poprawa przeżycia nie nastąpiła kosztem bezpieczeństwa; badacze nie zauważyli wzrostu poważnych działań niepożądanych u osób leczonych ozymertynibem.

ogólne wyniki badania zostały pierwotnie przedstawione pod koniec września na dorocznym spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) w Barcelonie i zostały opublikowane 21 listopada w New England Journal of Medicine.

Osimertynib został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w 2018 r.jako początkowe lub pierwszego rzutu leczenie osób z zaawansowanym NSCLC, które ma specyficzne mutacje EGFR. Zatwierdzenie zostało oparte na wcześniejszych ustaleniach z badania FLAURA pokazującego, że lek poprawiał czas życia ludzi bez nasilania się raka (przeżycie wolne od progresji).

odkrycie, że ozymertynib poprawia również ogólny czas życia pacjentów, dodatkowo wzmacnia jego rolę w leczeniu, powiedział główny badacz badania FLAURA, Suresh Ramalingam, MD, z Winship Cancer Institute of Emory University w Atlancie.

u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, u których guzy mają mutacje EGFR, Dr Ramalingam powiedział: „osimertynib jest obecnie standardem opieki w terapii pierwszego rzutu.”

Leora Horn, M. D., dyrektor kliniczny programu onkologii klatki piersiowej w Vanderbilt-Ingram Cancer Center w Tennessee, zgodził się. Wyniki FLAURA „powiedz nam, że jest to zdecydowanie lek, który powinieneś najpierw stosować” dla tych pacjentów, powiedział dr Horn.

poprawa w stosunku do leków ukierunkowanych na EGFR wcześniejszej generacji

Niedrobnokomórkowy rak płuc jest najczęstszym rodzajem raka płuc. Chociaż mutacje EGFR są stosunkowo powszechne w zaawansowanym NSCLC, ich częstotliwość różni się znacznie w zależności od pochodzenia etnicznego i regionu geograficznego, wyjaśnił Pilar Garrido, MD, Ph. D., który specjalizuje się w leczeniu raka płuc na Universidad de Alcalá w Hiszpanii.

w populacjach Europejskich i kaukaskich mutacje występują u 10% do 15% pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Ale są one obecne w prawie 40% pacjentów w niektórych krajach azjatyckich, Dr Garrido powiedział podczas briefingu prasowego na temat wyników FLAURA na spotkaniu ESMO.

gefitynib i erlotynib były pierwszymi dwoma ukierunkowanymi terapiami EGFR, które zostały zatwierdzone przez FDA w leczeniu raka płuc. Wkrótce po tych zatwierdzeniach seria badań wykazała, że leki były skuteczne tylko u pacjentów, u których nowotwory miały specyficzne „aktywujące” mutacje w genie EGFR—to znaczy mutacje, które mogą utrzymywać Gen stale włączony, napędzając wzrost raka.

Osimertynib działa przeciwko nowotworom z tymi samymi mutacjami aktywującymi EGFR (znanymi jako delecje w eksonie 19 i eksonie 21 L858R), których celem są inne leki ukierunkowane na EGFR. Jednakże, został on również zaprojektowany specjalnie do celowania w komórki nowotworowe z mutacją EGFR znaną jako T790M, która, jak wykazano, powoduje oporność na terapie ukierunkowane EGFR wczesnej generacji.

co ważne, Dr Horn wyjaśnił, że osimertynib również wydaje się być bardziej skuteczny niż inne inhibitory EGFR w raku płuc, który rozprzestrzenił się na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), głównie mózg. „Dla wielu pacjentów pierwszym miejscem progresji może być OUN” – powiedziała.

pierwsza próba wykazująca lepsze całkowite przeżycie

zatwierdzenie 2018 FDA dla osimertynibu nie było jego pierwszym. Początkowo został zatwierdzony w 2015 r.do stosowania u niektórych osób z NSCLC, u których rak powrócił po otrzymaniu jednej z innych terapii ukierunkowanych EGFR. Rozpoczęto badanie FLAURA w celu ustalenia, czy osimertynib był skuteczniejszy jako Leczenie początkowe niż inhibitory EGFR wczesnej generacji.

do badania, które zostało sfinansowane przez AstraZeneca, producenta osimertynibu, włączono ponad 550 pacjentów. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu mieli nowo zdiagnozowany zaawansowany NSCLC z mutacjami aktywującymi EGFR i zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej ozymertynib lub wybraną przez lekarza dawkę gefitynibu lub erlotynibu.

wśród uczestników leczonych osimertynibem mediana całkowitego przeżycia wynosiła 38,6 miesiąca, w porównaniu z 31,8 miesiąca w grupie otrzymującej erlotynib/gefitynib. Trzy lata po rozpoczęciu leczenia, 28% pacjentów przypisanych do osimertynibu nadal przyjmowało lek-co oznacza, że ich nowotwór nadal reagował na niego—w porównaniu z około 9% pacjentów w grupie otrzymującej gefitynib/erlotynib.

biorąc pod uwagę agresywność Zaawansowanego NSCLC, 30% pacjentów biorących udział w badaniu, u których nastąpił postęp choroby nowotworowej, nie poddało się dalszemu leczeniu inną terapią, najczęściej dlatego, że zmarli szybko po progresji choroby nowotworowej.

jednak dla tych z grupy kontrolnej, którzy mogli otrzymać inne leczenie po progresji raka, prawie połowa otrzymała osimertynib, często określany jako leczenie „crossover.”

mediana przeżycia prawie 32 miesięcy w grupie erlotynibu/gefitynibu” jest jedną z najwyższych odnotowanych ” u pacjentów początkowo leczonych jednym z tych leków, zauważył dr Ramalingam, który przypisał dużej liczbie tych pacjentów, którzy następnie otrzymywali osimertynib.

biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik crossover, szczególnie godne uwagi jest to, że osimertynib był w stanie wywołać poprawę w całkowitym przeżyciu, powiedział.

częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była podobna w obu leczonych grupach. U większej liczby pacjentów leczonych osimertynibem wystąpiły problemy z sercem, w tym problem zwany wydłużeniem odstępu QT, który może powodować problemy z rytmem serca. Zapalenie płuc lub zapalenie płuc, problem obserwowany we wcześniejszych badaniach z ozymertynibem, wystąpił tylko u kilku pacjentów.

łącznie 15% pacjentów w grupie ozymertynibu zaprzestało przyjmowania leku z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 18% w grupie erlotynibu/gefitynibu.

w codziennej pielęgnacji Dr Horn powiedział, że pacjenci tolerują osimertynib dość dobrze i są mniej narażeni na działania niepożądane, takie jak ciężkie wysypki skórne i biegunka powszechnie obserwowane w przypadku innych leków ukierunkowanych na EGFR.

znaczenie badań molekularnych

poprawa przeżycia obserwowana po zastosowaniu osimertynibu, w połączeniu z jego względnym bezpieczeństwem, „to dobra wiadomość dla pacjentów”, powiedział dr Garrido.

podkreĹ „liĹ’ a jednak, Ĺźe nadal brakuje u klinicystăłw zastosowania testĂłw molekularnych do identyfikacji pacjentĂłw, ktĂłrzy sÄ … kandydatami do terapii celowanej. Takie badania były częściowo utrudnione przez to, co jest często określane jako nihilizm terapeutyczny—to jest przekonanie, że testy nie przyniosą żadnych korzyści pacjentom.

chociaż ten nihilizm nieco ustąpił wśród klinicystów, którzy leczą raka płuc, Dr Ramalingam powiedział, że nadal istnieje. „Tylko część pacjentów jest poddawana badaniom.”

w przypadkach, gdy badanie jest wykonywane, ale istnieje opóźnienie w uzyskaniu wyników, lekarze często zaczynają podawać inne zabiegi, powiedział dr Horn. Coraz częściej, że leczenie jest chemioterapia w połączeniu z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.

chociaż te leki immunoterapii mogą być skuteczne u osób z zaawansowanym rakiem płuc, dodała, że rzadko działają w guzach, które mają mutacje EGFR. Inhibitory punktów kontrolnych znacznie zwiększają ryzyko zapalenia płuc, kontynuowała, więc po ich podaniu można stracić możliwość stosowania osimertynibu.

„więc jeśli czujesz, że musisz rozpocząć terapię, zacznij od chemii i pomiń immunoterapię, dopóki nie poznasz stanu molekularnego pacjenta” – powiedziała.

krytycznym przesłaniem dla klinicystów leczących pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc, podkreśliła, jest to, że muszą zamówić badania molekularne, ” i czekać na wynik, aż zaczniesz terapię.”