oporność na palbociclibEdit

zatwierdzenie przez FDA i EMA dla palbociclib zależy od wyników badań klinicznych dotyczących przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Jednakże, chociaż dane okazały się obiecujące (w badaniu wartości p były bardzo zbliżone do progu istotności, który, biorąc pod uwagę dalsze badania kliniczne, powinien być w stanie wykazać istotność statystyczną), nadal nie wykazano istotnej poprawy całkowitego przeżycia (OS) podczas przyjmowania palbocykllibu. Na przykład w badaniu PALOMA-2 ponad 70% pacjentów leczonych palbocyklamibem i letrozolem postępowało o 40 miesięcy. Ostatecznie utrudnia to ogólne wchłanianie leku na całym świecie, ponieważ analizy ekonomiczne dotyczące zdrowia nie wykazały, że palbociclib jest opłacalnym lekiem.

De novo resistanceEdit

badania wykazały, że de novo resistance przeciwko palbociclib implikuje różne cele zarówno przed, jak i po szlaku CDK4 / 6 do RB. Badania wykazały, że nadekspresja czynnika transkrypcyjnego e2f2 jest zdolna do promowania oporności na hamowanie CDK4/6 bardziej niż tylko utrata samego Rb (bezpośredniego celu cdk4/6). Zauważono również, że palbociklib jest mniej skuteczny u pacjentów, u których komórki raka piersi nadekspresują cyklinę E1 lub E2 i Brk (kinazę związaną z guzem piersi). Brk jest kinazą wewnątrzkomórkową, która ulega nadmiernej ekspresji w 60% przypadków raka piersi i której amplifikacja prowadzi do zwiększonej fosforylacji Y88 białka p27, a także zwiększa aktywność cykliny D i CDK4, czyniąc komórki nowotworowe bardziej odpornymi na palbocyklinę.

ostatnie badania wykazały również, że mutacje w szlaku całkowicie niezwiązanym z osią CDK4 / 6-RB mają również wpływ na oporność na palbociklib. Stwierdzono, że utrata supresora nowotworu FAT1 Promuje oporność na inhibitory CDK4/6 poprzez szlak Hippo, szlak sygnałowy znany jako supresor nowotworu. Wcześniej, FAT1 był zauważany jako przypuszczalny supresor nowotworu i onkogen, choć nigdy wcześniej nie był wyraźnie związany z opornością. Zespół stwierdził, że komórki z tłumieniem tkanki tłuszczowej wymagają znacznie większych dawek inhibitorów CDK4 / 6 w celu zablokowania proliferacji komórek raka piersi in vivo.

oporność spowodowana terapią endokrynologicznąedytuj

Palbociklib jest obecnie wskazany w komórkach HR+, HER2 – przerzutowych raka piersi. Ponieważ hamowanie CDK4 / 6 działa bezpośrednio za celami terapii endokrynologicznej, uzasadnia to argumentację, że być może istnieje oporność na terapię krzyżową w wyniku progresji pacjenta w terapii hormonalnej. Ogólnie jednak badania wykazały, że nowotwory endokrynooporne są w stanie utrzymać wrażliwość na hamowanie CDK4/6, ze szczególnym sukcesem obserwowanym u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną palbociclib z terapią endokrynologiczną. Na przykład w badaniu PALOMA-3, w którym oceniano korzyści ze stosowania palbocykllibu i fulwestrantu w porównaniu z samym fulwestrantem, stwierdzono, że wcześniejszy schemat leczenia poprawiał PFS zarówno u pacjentów z mutacją ESR1, jak i u pacjentów z ctDNA typu dzikiego ESR1. Takie wyniki wskazują, że inhibitory CDK4/6 są skuteczne niezależnie od statusu mutacji ESR1, markera, który w przeciwnym razie oznaczałby pacjenta jako opornego na hormony.

dodatkowo sugeruje się, że niektóre objawy oporności na terapię endokrynologiczną mogą jeszcze bardziej uczulać raka piersi na inhibitory CDK4/6. Na przykład, niedobory w naprawie niedopasowania spowodowane mutacją MutL w raku piersi ER+ unika hamowania cdk4 za pośrednictwem CHK2, co prowadzi do oporności endokrynologicznej. Wykazano jednak, że inhibitory CDK4/6 są wysoce skuteczne w komórkach raka piersi ER+ z wadą MutL, a MutL ma potencjał jako biomarker do identyfikacji pacjentów wysoce odpowiednich do leczenia inhibitorami CDK4/6.

inne mechanizmy opornościedytuj

Co ciekawe, naukowcy z Instytutu Dana Farber odkryli, że komórki raka piersi, które rozwinęły oporność na palbociclib, mogły zostać uczulone na lek po siedmiodniowym „urlopie terapeutycznym”. Naukowcy powiązali początkowy rozwój oporności na wzrost ekspresji CDK6 (ale nie CDK4, innego celu palbociclibu) ze specyficznym mechanizmem upregulacji CDK6 pochodzącym z supresji szlaku TGF-β przez mikroRNA miR-432-5p. Naukowcy dokonali tego odkrycia po zauważeniu, że w laboratorium wszystkie komórki raka piersi w naczyniu nabrały oporności w podobnym czasie, co zjawisko sprzeczne z klasycznymi modelami oporności, w których jedna lub dwie komórki stają się odporne, a następnie rozszerzają się, obejmując więcej guza w miarę dzielenia się. Zauważono również, że te komórki oporne na palbociclib nie zawierają konkretnej mutacji, ale raczej stały się oporne Poprzez i nadal rozprzestrzeniały tę oporność na sąsiednie komórki poprzez exosomy. Chociaż specyficzny mechanizm tej oporności nie został jeszcze wyjaśniony, otwiera on drogę do dalszych badań nad całkowicie nową metodą, dzięki której komórki nowotworowe nabywają oporność. Z drugiej strony sugeruje to również, że być może pacjenci, którzy pozornie postępują w leczeniu palbociclib, mogliby skorzystać z długotrwałego leczenia po krótszym urlopie leczenia, w którym ich guzy są „resetowane”.

istnieje wiele sposobów, dzięki którym komórki nowotworowe stają się oporne na palbocyklinę, z tymi mechanizmami oporności obejmującymi wiele celów i procesów w całym szlaku, na którym działa palbocyklina. Wcześniejsze badania szacują, że komórki raka piersi wykazują adaptację przeciwko palbociclib już 72 godziny po leczeniu. Dowody na to „wykazano, że pośredniczy w niekanonicznej aktywacji kompleksów cykliny D1 / CDK2,co z kolei indukuje odzyskiwanie ekspresji cykliny E2 i wejście w fazę s pomimo hamowania CDK4 / 6” przed tymi dwoma celami. Ponadto szacuje się, że około 10% pacjentów będzie miało pierwotną oporność na inhibitory CDK4/6 (oporne przed jakimkolwiek leczeniem tymi lekami). Na przykład, u pacjentów, u których stwierdzono ubytek czynnościowy Rb na początku badania, prawdopodobnie nie będzie korzyści z hamowania CDK4/6, ani u pacjentów, u których na początku badania stwierdzono zwiększoną ekspresję cykliny E1 lub wysoki stosunek CCNE1/RB.