w ciągu 9 miesięcy od czasu zatwierdzenia przez FDA paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, Opublikowano 3 kluczowe badania potwierdzające jego zatwierdzenie.1-3 dołączają do kilku analiz post hoc tego przeciwpsychotycznego leku drugiej generacji (SGA) w podgrupach schizofrenii, w tym u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u pacjentów niedawno zdiagnozowanych i u tych z dominującymi objawami negatywnymi.

artykuł omawia dowody i prawdopodobne korzyści kliniczne paliperydonu i jego działania niepożądane, ze szczególnym uwzględnieniem jego:

• farmakodynamika i farmakokinetyka
• potencjalna skuteczność w schizofrenii oraz u konkretnych pacjentów i objawów
• Bezpieczeństwo i tolerancja.

jak działa paliperydon ER?

paliperydon ER został zatwierdzony do leczenia schizofrenii w grudniu 2006 r.na podstawie trzech 6-tygodniowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badań. Paliperydon ER jest aktywnym metabolitem rysperydonu (9-OH rysperydonu) dostarczanego w postaci raz na dobę, uwalnianej w czasie (Tabela 1).

Podobnie jak rysperydon, paliperydon ER wykazuje duże powinowactwo do receptorów dopaminowych (D2) i serotoninowych (5-HT2A), z dodatkowym powinowactwem do receptorów histaminowych (H1) i adrenergicznych (alfa1 i alfa2), ale nie do receptorów muskarynowo-cholinergicznych.

Po podaniu doustnym lek jest szeroko i szybko rozprowadzany. Końcowy okres półtrwania leku wynosi około 23 godzin, a stężenie w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 4 do 5 dni.4,5

około 60% leku jest wydalane przez nerki, a 11% jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej, przy bardzo ograniczonym metabolizmie wątrobowym.W rezultacie wydaje się, że paliperydon ER nie ma właściwości indukujących lub hamujących enzymy i nie ma istotnego wpływu na leki metabolizowane przez cytochrom P-450 w wątrobie.

zatem paliperydon ER—w porównaniu z rysperydonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi metabolizowanymi głównie w wątrobie—jest mniej prawdopodobne, że będzie brał udział w interakcjach wątrobowych lek-lek lub lek-choroba. Jednak niektóre leki, które mogą indukować enzymy CYP-450-takie jak karbamazepina – mogą wpływać na metabolizm paliperydonu.

paliperydon posiada osmotyczny system podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu (Oros®) umożliwiający stałe dostarczanie leków przez 24 godziny8 (Tabela 2).1-3 tabletka składa się z osmotycznie aktywnego trójwarstwowego rdzenia otoczonego półprzepuszczalną membraną. Po połknięciu tabletki membrana kontroluje szybkość wody docierającej do rdzenia tabletki, co określa szybkość dostarczania leku.Wynikiem tego jest mniejsza zmienność pomiędzy szczytowym i najmniejszym stężeniem leku w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

Tabela 2

charakterystyka kliniczna paliperydonu

leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji zatwierdzone do leczenia schizofrenii

9-OH aktywny metabolit rysperydonu

osmotyczny system o kontrolowanym uwalnianiu zapewnia dostarczanie leku w stanie stacjonarnym w ciągu 24 godzin

końcowy okres półtrwania (czas eliminacji 50% leku z organizmu) ~23 godziny

dostępny w tabletkach 3 mg, 6 mg i 9 mg;

maksymalna zalecana dawka u pacjentów z oderatem do ciężkich zaburzeń czynności nerek wynosi 3 mg/d

źródło: piśmiennictwo 1-3

zastosowanie kliniczne

paliperydon ER oferuje potencjalne korzyści terapeutyczne w leczeniu pacjentów ze schizofrenią, chociaż nie bez ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak objawy pozapiramidowe (EPS) (tabela 3).1-3

wybór pacjenta. Ze względu na postać o powolnym uwalnianiu i stosunkowo stabilne stężenia w osoczu paliperydon ER może być przydatny u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych. W szczególności paliperydon ER może być idealny dla pacjentów, którzy reagują na rysperydon, ale nie tolerują go.

paliperydon ER wydaje się być bezpieczny u pacjentów z chorobami wątroby. Jego pierwotne wydalanie nerkowe powinno zminimalizować ryzyko interakcji leków związanych z wątrobą u pacjentów przyjmujących wiele leków.

Dawkowanie i miareczkowanie. W leczeniu schizofrenii sugerowana dawka początkowa paliperydonu ER wynosi 6 mg/d przyjmowana rano. W 3 kluczowych badaniach, 6 mg było najmniejszą dawką wykazującą szeroką skuteczność przy minimalnych zdarzeniach niepożądanych.

u wielu pacjentów dawka początkowa 6 mg będzie dawką terapeutyczną. W razie potrzeby dawkę można zwiększać o 3 mg co 1-2 tygodnie do maksymalnej dawki 12 mg / d (w badaniach klinicznych stosowano dawkę 15 mg, ale działania niepożądane przeważały nad korzyściami). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się niższe dawki maksymalne:

• 6 mg/D dla osób z klirensem kreatyniny ≥50 do
• 3 mg/D dla osób z klirensem kreatyniny 10 do 10

w kluczowych badaniach różnice w okresie półtrwania w końcowej fazie eliminacji pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi były minimalne (odpowiednio 26, 5 godziny w porównaniu z 23, 6 godziny). Stężenia niezwiązanego paliperydonu były nieznacznie mniejsze u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby11, ale nie były wystarczająco małe, aby zalecić dostosowanie dawki.

Bezpieczeństwo i tolerancja. Zbiorcze dane z 3 badań wskazują, że zdarzenia niepożądane (AES) wystąpiły podczas leczenia u 66% do 77% pacjentów otrzymujących paliperydon ER w porównaniu z 66% w grupach placebo. Najczęstszymi objawami AEs były bóle głowy (11% do 18%), bezsenność (4% do 12%) i lęk (6% do 9%).9