w kwietniu 311 R.W Serdicy (dzisiejsza Sofia, Bułgaria) cesarz rzymski Galeriusz wydał edykt o tolerancji, oficjalnie kończący prześladowania Dioklecjana w chrześcijaństwie.

wybór Miltiadesa na papiestwo 2 lipca 311 r., zgodnie z katalogiem liberyjskim, oznaczał koniec sede vacante, wakatu papiestwa, po śmierci papieża Euzebiusza 17 sierpnia 310 lub 309 zgodnie z Liber Pontificalis niedługo po jego wygnaniu na Sycylię przez cesarza Maksencjusza. Po jego wyborze majątek kościelny, który został skonfiskowany podczas prześladowań Dioklecjana, został przywrócony przez Maksencjusza. Rozkaz ten jednak prawdopodobnie nie objął wszystkich części jurysdykcji Maksencjusza.

Liber Pontificalis, przypisywał wprowadzenie kilku późniejszych zwyczajów Miltiadesowi, takich jak nie Post w czwartki lub niedziele, chociaż późniejsze badania obecnie uważają, że obyczaje prawdopodobnie wcześniej datowane Miltiadesowi. Miltades przepisał dystrybucję porcji chleba konsekrowanego przez papieża we wszystkich kościołach w Rzymie, fermentum, jako znak jedności.

w październiku 312 R.Konstantyn pokonał Maksencjusza w bitwie pod mostem Milwiańskim, stając się cesarzem. Później podarował papieżowi Pałac cesarzowej Fausty, gdzie miał powstać Pałac Laterański, rezydencja papieska i siedziba centralnej administracji kościelnej.

będąc pierwszym papieżem pod rządami Konstantyna, jego pontyfikat zbiegł się z pokojem, jaki Konstantyn dał Kościołowi. W lutym 313 Konstantyn i Licyniusz, cesarz wschodniej części Cesarstwa Rzymskiego, zgodził się rozszerzyć tolerancję chrześcijaństwa na terytorium Licyniusza, ogłoszoną edyktem mediolańskim. W konsekwencji chrześcijanie nie tylko osiągnęli wolność kultu, ale także wszystkie miejsca kultu chrześcijańskiego zostały przywrócone i zwrócono skonfiskowane mienie.

Sobór Laterańskiedytuj

podczas kadencji Miltiadesa jako papieża, schizma w związku z wyborem biskupa Caecilianusa podzieliła Kościół Kartaginy. Przeciwnymi partiami były te caecilianus, który był wspierany przez Rzym, i Donatus, głównie duchowni z Afryki Północnej, którzy domagali się, aby schizmatycy i heretycy byli ponownie ochrzczeni i wyświęceni przed objęciem urzędu, Centralna kwestia dzieląca Donatystów i katolików. Zwolennicy Donatusa zwrócili się do Konstantyna z prośbą o przydzielenie sędziów z Galii do orzekania. Konstantyn zgodził się i zlecił Miltiadesowi wraz z trzema galijskimi biskupami rozwiązanie sporu, po raz pierwszy cesarz ingerował w sprawy kościelne. Miltiades, nie chcąc narażać swoich stosunków z cesarzem, ale także nie chcąc przewodniczyć soborowi o niepewnym wyniku, zmienił obrady na regularny synod kościelny i mianował dodatkowych 15 biskupów włoskich.

Sobór Laterański odbył się przez trzy dni w dniach 2-4 października 313. Proces był wzorowany na rzymskim postępowaniu cywilnym, a Miltiades nalegał na ścisłe zasady dowodowe i argumentacyjne. Sfrustrowało to Donatystów, którzy opuścili Sobór nie przedstawiając swojej sprawy, co skłoniło Miltiadesa do domyślnie rządzenia na rzecz Caecilianusa. Rada zakończyła się więc po zaledwie trzech sesjach. Papież zachował Caecilianusa jako biskupa Kartaginy i potępił nauczanie Donatusa o rebaptyzmie biskupów i kapłanów. Niekorzystne orzeczenia nie powstrzymały dalszego rozprzestrzeniania się Donatyzmu w Afryce Północnej.

Donatyści ponownie zaapelowali do cesarza, który odpowiedział zwołaniem soboru w Arles w 314 R., ale również on orzekł przeciwko Donatystom. Do czasu zwołania soboru Miltiades zmarł 10 lub 11 stycznia 314 roku. Jego następcą został Sylwester I. został pochowany w Katakumbie Callixtus na drodze Appiańskiej i czczony jako Święty. Licyniusz, który ogłosił edykt mediolański, naruszył edykt w 320 roku, prześladując chrześcijan, zwalniając ich z urzędów publicznych, zakazując synodów i aprobując egzekucje. Między nim a Konstantynem wybuchła wojna domowa, w której Konstantyn ostatecznie pokonał go w 324 roku.