pacjenci badani

do początkowej fazy leczenia włączono łącznie 243 pacjentów (92 z łagodną hiperkaliemią i 151 z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią) w ośrodkach w Europie Wschodniej (24 Ośrodki), Unii Europejskiej (21) i Stanach Zjednoczonych (14). Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę leku patiromer; 24 pacjentów (10%) przedwcześnie przerwało tę fazę (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym).

spośród 219 pacjentów, którzy ukończyli początkową fazę leczenia, 109 Nie kwalifikowało się do udziału w randomizowanej fazie odstawienia, a 3 odmówiło dalszego udziału w badaniu. Najczęstszą przyczyną niekwalifikowalności było początkowe stężenie potasu mniejsze niż 5, 5 mmol na litr, mierzone w laboratorium centralnym (97 pacjentów ). Ośmiu pacjentów (3 z łagodną hiperkaliemią i 5 z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią) nie kwalifikowało się do randomizacji w randomizowanej fazie odstawienia wyłącznie na podstawie stężenia potasu w surowicy, które nie mieściło się w zakresie kontrolnym w 4.tygodniu (Fig. S1 w dodatku uzupełniającym). Łącznie 107 pacjentów zostało losowo przydzielonych do kontynuowania leczenia produktem patiromer (55 pacjentów) lub do przejścia na placebo (52 pacjentów). Wszyscy ci pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Dziesięciu pacjentów (18%) w grupie otrzymującej patiromer i 22 (42%) w grupie otrzymującej placebo przedwcześnie przerwało randomizowaną fazę odstawienia; najczęstszą przyczyną przerwania leczenia było podwyższone stężenie potasu spełniające wcześniej określone kryteria odstawienia (2 pacjentów w grupie otrzymującej patiromer i 16 w grupie otrzymującej placebo) oraz stężenie potasu mniejsze niż 3.8 mmol na litr (3 pacjentów w grupie otrzymującej lek patiromer i 1 w grupie placebo).

Tabela 1.Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i kliniczna.

większość pacjentów w badanej populacji stanowili mężczyźni, a większość była biała; średni wiek (±SD) na początku badania wynosił 64, 2±10, 5 roku (Tabela 1). Ogółem u 46% pacjentów wystąpiła przewlekła choroba nerek w stadium 3, a u około 45% choroba w stadium 4.; 9% pacjentów miało stadium 2. przewlekłej choroby nerek na podstawie pomiarów uzyskanych w laboratorium centralnym, ale zostali włączeni do badania, ponieważ spełnili kryteria wstępu na podstawie pomiarów uzyskanych w lokalnych laboratoriach. Łącznie 97% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze; 57% miało cukrzycę typu 2, 42% miało niewydolność serca, a 25% miało zawał mięśnia sercowego. Wszyscy pacjenci otrzymywali co najmniej jeden inhibitor RAAS przed rozpoczęciem leczenia. Stosowanie diuretyków nie będących inhibitorami RAAS odnotowano u 54% pacjentów. Średnie początkowe stężenie potasu w surowicy wynosiło 5, 6±0.5 mmol na litr (5,3±0,6 mmol na litr u pacjentów z łagodną hiperkaliemią i 5,7±0,4 mmol na litr u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią). Charakterystyka wyjściowa była podobna w dwóch grupach dawkowania w początkowej fazie leczenia (tabela S4 w dodatku uzupełniającym), A charakterystyka pacjentów w grupach pacjentów otrzymujących patiromer i placebo w randomizowanej fazie odstawienia była zrównoważona na początku badania (Tabela 1 i tabela S5 w dodatku uzupełniającym).

wyniki skuteczności w początkowej fazie leczenia

rycina 1.Rysunek 1. Stężenie potasu w surowicy w czasie w początkowej fazie leczenia.

wartości są obserwowanymi wartościami średnimi mierzonymi w laboratorium centralnym. Podczas 4-tygodniowej początkowej fazy leczenia wszyscy pacjenci otrzymywali produkt patiromer; pacjenci ze stężeniem potasu od 5,1 do mniej niż 5,5 mmol na litr (łagodna hiperkaliemia) otrzymywali 4,2 g produktu patiromer dwa razy na dobę, a pacjenci ze stężeniem potasu od 5,5 do mniej niż 6,5 mmol na litr (umiarkowana do ciężkiej hiperkaliemia) otrzymywali 8,4 g produktu patiromer dwa razy na dobę. I bary wskazują standardowe błędy. Punkty danych są rozłożone, aby były bardziej czytelne.

średnia (±SE) zmiana stężenia potasu w surowicy od wartości początkowej do 4.tygodnia (u 237 pacjentów z co najmniej jednym pomiarem stężenia potasu w surowicy podczas zaplanowanej wizyty po 3. dniu) wynosiła -1 , 01±0, 03 mmol na litr (95% przedział ufności, -1, 07 do -0, 95; P<0, 001). Zmiana u pacjentów z łagodną hiperkaliemią wynosiła -0,65±0,05 mmol / litr (95% CI, -0,74 do -0,55), a zmiana u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią wynosiła -1,23±0,04 mmol / litr (95% CI, -1,31 do -1,16). Rycina 1 przedstawia obserwowane średnie stężenie potasu w surowicy w czasie. Wyniki analiz podgrup pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności przedstawiono na Fig. S2 w dodatku uzupełniającym, a wyniki analiz wrażliwości przedstawiono w tabeli s6 w dodatku uzupełniającym.

szacunkowy odsetek pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy w zakresie wartości docelowych (3, 8 do < 5, 1 mmol / litr) w 4.tygodniu wynosił 76% (95% CI, 70 do 81), Z podobnymi wynikami u pacjentów z łagodną hiperkaliemią (74% ) i u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią (77%). W 4.tygodniu u 59 pacjentów (24%) nie stwierdzono stężenia potasu w surowicy w zakresie wartości docelowych. Z tych 59 pacjentów, 24 wycofało się z badania wcześnie i nie ukończyło 4.tygodnia, u 8 stężenie potasu w surowicy było mniejsze niż 3, 8 mmol na litr w 4. tygodniu, a 27 zakończyło fazę ze stężeniem potasu w surowicy 5, 1 mmol na litr lub wyższym. Spośród tych 27 pacjentów tylko u 3 (1%) nigdy nie stwierdzono stężenia potasu w surowicy poniżej 5, 1 mmol na litr w początkowej fazie leczenia (Fig. S3 w dodatku uzupełniającym).

średnia dawka dobowa produktu patiromer w początkowej fazie leczenia wynosiła 12, 8 g u pacjentów z łagodną hiperkaliemią i 21, 4 g u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią, przy podobnej średniej liczbie dostosowań dawki w obu grupach (odpowiednio 0, 8 i 0, 9). Spośród 147 pacjentów, którzy wymagali dostosowania dawki, 91 (62%) wymagało tylko jednego dostosowania. Dostosowanie dawki było dokonywane najczęściej podczas wizyty w 3. dniu (u 33% pacjentów, którzy wymagali dostosowania dawki) i wizyty w 1.tygodniu (u 25% pacjentów).

wyniki skuteczności w randomizowanej fazie odstawienia

na początku randomizowanej fazy odstawienia, która obejmowała pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy było dobrze kontrolowane podczas leczenia produktem patiromer w początkowej fazie leczenia, średnie stężenie potasu wynosiło 4, 45 mmol na litr w grupie losowo przydzielonej do grupy placebo (52 pacjentów) i 4, 49 mmol na litr w grupie losowo przydzielonej do kontynuowania leczenia produktem patiromer (55 pacjentów). Szacowana mediana zmiany stężenia potasu od początku randomizowanej fazy odstawienia do 4. tygodnia fazy wynosiła 0,72 mmol na litr w grupie placebo i 0 mmol na litr w grupie pacjentów z patiromerem, dla różnicy między grupami wynoszącej 0,72 mmol na litr (95% CI, 0,46 do 0,99; p<0,001).

Rysunek 2.Rysunek 2. Czas do pierwszego nawrotu hiperkaliemii w randomizowanej fazie odstawienia.

pokazany jest czas do pierwszego wystąpienia stężenia potasu w surowicy 5, 5 mmol na litr lub więcej (Panel a) i 5.1 mmol na litr lub więcej (Panel B)wśród pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do kontynuowania leczenia patiromerem oraz tych, którzy zostali przydzieleni do przejścia na placebo w randomizowanej fazie odstawienia. Wartość wyjściowa odnosi się do 0.tygodnia randomizowanej fazy odstawienia (4. tydzień badania). Dawka badanego leku miała być utrzymywana na stałym poziomie (tzn. nie była dostosowywana), a dawki inhibitorów układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS) nie mogły być zmieniane w ciągu pierwszych 4 tygodni randomizowanej fazy odstawienia w celu ułatwienia interpretacji głównego punktu końcowego tej fazy. Po 4. tygodniu randomizowanej fazy odstawienia dopuszczono zwiększenie dawki produktu patiromer przy pierwszym wystąpieniu stężenia potasu w surowicy 5, 1 mmol na litr lub więcej.

Rysunek 3.Rysunek 3. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w randomizowanej fazie odstawienia, w zależności od podgrupy.

wykazano różnicę pomiędzy grupą otrzymującą placebo a grupą otrzymującą lek patiromer w medianie zmiany stężenia potasu w surowicy od początku randomizowanej fazy odstawienia do 4.tygodnia tej fazy. Wartości p dla interakcji obliczono przy użyciu dwustronnych testów t w celu porównania różnic pomiędzy placebo i patiromerem w medianie zmian w każdej podgrupie. UE oznacza Unię Europejską.

u 60% (95% CI, od 47 do 74) pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 15% (95% CI, od 6 do 24) pacjentów w grupie otrzymującej patiromer w 8.tygodniu fazy odstawienia stwierdzono co najmniej jedną wartość potasu wynoszącą 5, 5 mmol na litr lub więcej (p<0, 001 Dla różnicy między grupami). Spośród ośmiu pacjentów z grupy patiromer, u których co najmniej jedna wartość potasu wynosiła 5,5 mmol / litr lub więcej, tylko dwóch spełniło kryteria odstawienia określone w protokole dla wysokiego stężenia potasu w surowicy; jeden przerwał przyjmowanie inhibitorów RAAS i leków beta-adrenolitycznych, a poziom potasu w surowicy nadal wynosił 5,5 mmol / litr lub więcej; w drugim nie zmieniono jednocześnie stosowanych leków, a dwa kolejne stężenia potasu w surowicy były mniejsze niż 5,5 mmol / litr (patrz dodatek uzupełniający). Łącznie u 91% (95% CI, 83 do 99) pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 43% (95% CI, 30 do 56) pacjentów w grupie otrzymującej patiromer wartość potasu wynosiła co najmniej jedną wartość 5, 1 mmol na litr lub większą (P<0, 001). Rysunek 2 pokazuje czas do nawrotu hiperkaliemii. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w wcześniej określonych podgrupach były zgodne z wynikami w ogólnej populacji(rycina 3). Analizy w zależności od regionu geograficznego znajdują się w dodatku uzupełniającym.

w analizach eksploracyjnych, 32 pacjentów (62%) w grupie placebo w porównaniu z 9 (16%) w grupie patiromera wymagało interwencji w celu opanowania nawrotu hiperkaliemii; pod koniec randomizowanej fazy odstawienia, 44% w grupie placebo w porównaniu z 94% w grupie patiromera nadal otrzymywało inhibitory RAAS. Fig. S4 w dodatku uzupełniającym wskazuje czas do przerwania leczenia inhibitorami RAAS.

bezpieczeństwo

Tabela 2.Tabela 2. Działania niepożądane w początkowej fazie leczenia oraz w okresie obserwacji bezpieczeństwa w tej fazie.

w początkowej fazie leczenia i w okresie obserwacji odsetek pacjentów z co najmniej jednym działaniem niepożądanym był podobny u pacjentów z łagodną hiperkaliemią i u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej hiperkaliemią (tabela S7 w dodatku uzupełniającym), z działaniami niepożądanymi zgłoszonymi U 47% pacjentów ogółem. Najczęstsze działania niepożądane przedstawiono w tabeli 2; najczęstszym działaniem niepożądanym było zaparcie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (występujące u 11% pacjentów). Większość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wystąpiła u mniej niż 2% pacjentów. W tej fazie nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia produktem patiromer wystąpiły u 15 pacjentów (6%). U trzech pacjentów (1%) wystąpiło łącznie sześć ciężkich zdarzeń niepożądanych (tabela S7 w dodatku uzupełniającym). Żaden z nich nie był śmiertelny, a wszystkie zostały uznane przez badaczy za nie związane z leczeniem patiromerem.

Tabela 3.Tabela 3. Zdarzenia niepożądane podczas randomizowanej fazy odstawienia oraz w okresie obserwacji bezpieczeństwa w tej fazie.

w randomizowanej fazie odstawienia i w okresie obserwacji odsetek pacjentów z jednym lub kilkoma zdarzeniami niepożądanymi był podobny w grupie placebo i w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym patiromer (odpowiednio 50% i 47%). Łagodne do umiarkowanych zaparcia, biegunka i nudności były najczęstszymi zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu patiromer (każde U 4% pacjentów); zdarzenia te nie wystąpiły u żadnego z pacjentów w grupie placebo (Tabela 3). Jeden pacjent (2%) w każdej grupie badanej przerwał stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Jedno poważne zdarzenie (zakrzepica naczyń krezkowych prowadząca do śmierci) wystąpiło u pacjenta w grupie placebo; badacz ocenił je jako niezwiązane z leczeniem patiromerem (szczegółowe informacje znajdują się w dodatku uzupełniającym).

w początkowej fazie leczenia i w okresie obserwacji częstość występowania hipokaliemii (stężenie potasu w surowicy<3, 5 mmol na litr) wynosiła 3, 0%. Poziom potasu wskazujący na hipokaliemię wahał się od 3,2 do 3,4 mmol na litr; hipokaliemia była najczęściej przemijająca po dostosowaniu dawki leku patiromer. Podczas randomizowanej fazy odstawienia konieczne było wycofanie się z badania, jeśli stężenie potasu w surowicy było mniejsze niż 3,8 mmol na litr; 5% pacjentów w grupie otrzymującej patiromera i 2% w grupie placebo spełniało to kryterium.

średnie stężenie magnezu w surowicy utrzymywało się w normalnym zakresie podczas obu faz; niewielki średni spadek w stosunku do wartości wyjściowych (-0,1 do -0,2 mg na decylitr ), bez widocznego wpływu na dawkę, obserwowano w przypadku produktu patiromer w początkowej fazie leczenia i niewielki średni wzrost (0.1 mg na decylitr) obserwowano z placebo w randomizowanej fazie odstawienia (Fig. S5 w dodatku uzupełniającym). Stężenie magnezu w surowicy poniżej 1,4 mg na decylitr (0,58 mmol na litr) wystąpiło u ośmiu pacjentów (3%) podczas początkowej fazy leczenia i tylko w okresie obserwacji; żaden z tych pacjentów nie miał stężenia magnezu w surowicy poniżej 1,2 mg na decylitr (0,49 mmol na litr) podczas żadnej z faz. Leczenie substytucyjne magnezem rozpoczęto u dziewięciu pacjentów (4%) w grupie pacjentów leczonych produktem patiromer w początkowej fazie leczenia. Brak istotnych klinicznie zmian czynności nerek lub stężenia wapnia i fluoru (ryc. S6 do S9 w dodatku uzupełniającym) lub inne elektrolity (np. wodorowęglan) obserwowano w obu fazach.

u dwóch pacjentów w początkowej fazie leczenia i u jednego pacjenta w grupie chorych w randomizowanej fazie odstawienia wystąpiły zmiany w zapisie elektrokardiograficznym zgodne z hiperkaliemią, a u żadnego z nich nie wystąpiły zmiany zgodne z hipokaliemią, co oceniła Komisja ds. oceny bezpieczeństwa (patrz dodatek uzupełniający).