stymulanty podobne do amfetaminy

stymulanty psychomotoryczne (dekstroamfetamina, metamfetamina, pemolina, kokaina, bupropion, efedryna / pseudoefedryna i metylofenidat) są lekami, które wywołują aktywację behawioralną, której zwykle towarzyszy zwiększona czujność, siła i wytrzymałość. Jeden z najbardziej znanych psychostymulantów, kokaina, pochodzi z rośliny koki (Erythroxylon coca) i ma długą historię stosowania jako środek pobudzający. Jest stosowany od wieków w tonikach i innych preparatach łagodzących zmęczenie. Amfetaminy zostały pierwotnie zsyntetyzowane jako możliwe alternatywy leków w leczeniu astmy i były głównym składnikiem oryginalnego inhalatora astmy benzedrynowej wyprodukowanego we wczesnych latach 1930. od 1935 roku amfetaminy były szeroko stosowane do zwalczania zmęczenia i zwiększenia czujności, zwłaszcza u żołnierzy. Po dziesięcioleciach zgłoszonych nadużyć amfetaminy stały się substancjami kontrolowanymi i są obecnie legalnie dostępne do użytku medycznego jako dodatki do krótkoterminowej kontroli masy ciała, w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i narkolepsji. Te zwykle stosowane w leczeniu nadmiernej senności to dekstroamfetamina (d-amfetamina; Deksedryna) i metylofenidat (Ritalin). Pomimo ich wysokiej skuteczności w promowaniu czuwania, przedstawiają one znaczne nieprzyjemne skutki uboczne, które ograniczają ich przydatność. Doustne i dożylne dawki amfetaminy zwiększają skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi i stymulują tętno, chociaż duże dawki mogą powodować odruchowe spowolnienie tętna. Amfetaminy powodują również rozszerzenie oskrzeli i źrenic oraz zmniejszają wydzielanie gruczołów. Amfetaminy i kokaina mają wysoki potencjał nadużywania i są obecnie dobrze udokumentowane jako uzależnienie od substancji (uzależnienie) według większości współczesnych definicji. Jednak większość użytkowników (85%) nie uzależnia się od leku. Rzeczywiście, szacunki nadużywania środków pobudzających u pacjentów leczonych z powodu zaburzeń snu są niskie. Niemniej jednak, po objadaniu się, zespół abstynencji charakteryzuje się przesadą Stadium dysforii i składa się z poważnych spadków nastroju i motywacji, w tym ograniczonego zainteresowania środowiskiem i ograniczonej zdolności do odczuwania przyjemności. Ponadto osoby nadużywające amfetaminy wykazują stereotypowe zachowania, w których utrzymują się w powtarzających się myślach lub czynach przez wiele godzin (np. powtarzalne sprzątanie domu lub przedmiotów, takich jak samochód, całodzienna kąpiel w wannie, nieustanne demontowanie lub składanie z powrotem małych przedmiotów, takich jak zegary lub radia itp.). Amfetaminy są również dobrze udokumentowane w celu wywołania paranoidalnych epizodów psychotycznych u osób przewlekle znęcających się lub poprzez ostre przyjmowanie dużych dawek. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, powtarzające się doustne Podanie 5-10 mg d-amfetaminy powodowało urojenia paranoidalne, często z przytłumionym działaniem u wszystkich pacjentów, gdy osiągnięto skumulowany zakres dawek 55-75 mg. Ta paranoidalna psychoza wywołana przez używki, w najcięższej formie, może powodować rzeczywistą toksyczność fizyczną, w której badani uważają, że należy wydłubać robaki pod skórą („Crank bugs”). To stereotypowe zachowanie i psychoza związane z wysokodawkowymi używkami mogą również przyczynić się do cyklu nadużywania związanych z tymi lekami. Ponownie, psychoza i halucynacje są rzadkie u pacjentów z narkolepsją leczonych używkami, a zgłaszana częstotliwość działań niepożądanych pobudzających w praktyce klinicznej i badaniach klinicznych, chociaż bardzo zmienna, wykazała ograniczone zaburzenia, w tym zwłaszcza bóle głowy, drażliwość, nerwowość lub drżenia, jadłowstręt, bezsenność, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i kołatanie serca.

korzystne działanie psychostymulantów obejmuje zwiększoną czujność, lepszą koordynację, zwiększoną siłę i wytrzymałość, zwiększoną aktywację umysłową i fizyczną oraz zmiany nastroju, w tym śmiałość, uniesienie i życzliwość. Charakter działania pobudzającego kokainy i amfetaminy zależy od drogi podania. Dożylnie (8-16 mg kokainy, 10 mg d-amfetaminy) lub wziewne preparaty freebase (30-50 mg) wytwarzają wyraźne, intensywne i przyjemne doznania charakteryzujące się „pośpiechem”, który został powiązany z orgazmem seksualnym i jest uważany za silną motywację do nadużywania tych leków. Donosowe dawki 20-30 mg kokainy również wywołują euforię, zwiększoną pewność siebie, gadatliwość, poczucie dobrego samopoczucia i redukcję zmęczenia przez około 30 minut. Kokaina ma mniej silne działanie po podaniu doustnym, prawdopodobnie ze względu na znacznie wolniejsze wchłanianie. Donosowe lub doustne podawanie d-amfetaminy w zakresie dawek 2,5-15 mg wywołuje działanie pobudzające podobne do działania kokainy. Wchłanianie donosowe jest szybsze z bardziej intensywnymi efektami niż podawanie doustne, a pobudzające działanie amfetamin utrzymuje się znacznie dłużej niż działanie kokainy (do 4-6 godzin). Amfetamina ma stosunkowo długi okres półtrwania, w zakresie 8-16 h. kokaina jest szybko metabolizowana; jej okres półtrwania wynosi od 48 do 75 min. Metylofenidat, pośredni sympatykomimetyk powszechnie stosowany w leczeniu narkolepsji, zmniejsza zmęczenie, ale nie Apetyt tak bardzo jak d-amfetamina i ma okres półtrwania 2-4 h.

psychostymulanty podobne do amfetaminy zwiększają czuwanie przy podawaniu zarówno ostro, jak i przewlekle. Na przykład kokaina (6 mg kg−1, doustnie i dootrzewnowo) powoduje znaczne zwiększenie latencji snu i skrócenie całkowitego czasu snu, w tym zmniejszenie zarówno snu wolnofalowego, jak i snu REM (rapid eye movement) u szczurów. U ludzi kokaina, amfetamina i metylofenidat również zmniejszają senność, zwiększają opóźnienie zasypiania i drastycznie zmniejszają sen REM związany ze zwiększonym opóźnieniem do początku tego szczególnego stanu czujności. Przy podawaniu przewlekłym (codziennie przez 7 dni) amfetamina drastycznie zmniejsza sen wolnofalowy pierwszego dnia, ale spadek ten jest osłabiany w kolejnych dniach, co wskazuje na rozwój tolerancji na działanie pobudzające budzenie. Co ważne, podawanie amfetamin zwykle powoduje hipersomnolencję odbicia i sedację w ciągu dnia, gdy dana osoba może spać.

amfetamina, metylofenidat i kokaina działają neurofarmakologicznie poprzez zwiększenie ilości monoamin dostępnych w rozszczepieniu synaps synaps monoaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Blokują wychwyt zwrotny i zwiększają uwalnianie noradrenaliny, dopaminy i serotoniny. Chociaż dokładne mechanizmy, za pomocą których stymulanty podobne do amfetaminy wywołują działanie pobudzające pobudzenie, pozostają do wyjaśnienia, istnieją znaczne dowody sugerujące, że zarówno neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne, jak i noradrenergiczne może być zaangażowane w pobudzenie wywołane przez bodźce. Po pierwsze, badania farmakologiczne wykazały silne działanie pobudzające pobudzenie agonistów receptorów α1 i β-adrenergicznych, i odwrotnie, blokada receptorów adrenergicznych powoduje sedację (efekty, które wydają się być pośredniczone głównie przez antagonizm receptorów α1-adrenergicznych, pomimo efektów synergicznych w połączeniu z antagonistami receptorów β-adrenergicznych). Po drugie, myszy z nokautem β-hydroksylazy (myszy, które nie są w stanie przekształcić dopaminy w noradrenalinę, co prowadzi do braku aktywacji receptorów adrenergicznych) wykazują zmienione wzorce snu i pobudzenia. Wykazują zmniejszone opóźnienie snu po stresie, są trudne do pobudzenia po braku snu i mają zwiększony ogólny sen. W związku z tym sugerowano udział mechanizmów noradrenergicznych w celu wyjaśnienia wpływu amfetaminy na sen; niemniej jednak działanie pobudzające budzenie amfetaminy utrzymuje się po znacznym zmniejszeniu noradrenaliny w mózgu. W odniesieniu do układu dopaminowego, myszy nokautujące transportery dopaminy (DAT) są całkowicie niewrażliwe na właściwości pobudzające budzenie klasycznych stymulantów, co sugeruje, że leki podobne do amfetaminy mogą promować czuwanie przede wszystkim poprzez zwiększenie napięcia dopaminergicznego. W związku z tym, dożylna infuzja agonistów receptorów dopaminowych D1 i D2 u śpiących szczurów wywołała zależne od dawki zwiększenie czasu czuwania mierzonego wskaźnikami elektroencefalograficznymi i elektromiograficznymi pobudzenia. Wreszcie, znaczne dowody wykazały, że ostre podawanie psychostymulantów powoduje stres podobny do aktywacji osi podwzgórze-przysadka-kory nadnerczy, co prowadzi do zwiększenia stężenia kortykosteronu w osoczu u szczurów i kortyzolu w osoczu u ludzi, oba znane do promowania czuwania.

podsumowując, stymulanty podobne do amfetaminy promują czuwanie, zwiększając ilość dopaminy dostępnej w obrębie synaptycznego rozszczepu synaps dopaminowych w OUN. Rozszerzony Obszar przyśrodkowego podstawy przedmózgowia, odgraniczony przednio przez przednią część obszaru przegrody przyśrodkowej i tylnie przez tylną frakcję obszaru przedoptycznego podwzgórza, został postawiony hipotezę, aby być możliwym kandydatem do wyjaśnienia działania amfetamin w celu zainicjowania i utrzymania czujności. Nawet inne systemy (np., norepinefryna, serotonina lub oś podwzgórze–przysadka–nadnercza) mogą uczestniczyć w tych efektach promujących przebudzenie jest nadal kwestią debaty, ale wyraźnie związki podobne do amfetaminy wymagają DAT dla swoich efektów promujących przebudzenie.