komentarz

Staphylococcus aureus jest wszechobecnym ludzkim patogenem i główną przyczyną zakażeń na całym świecie. Patogen może powodować różnorodność zespołów o różnym nasileniu, od zwykłych zmian skórnych i tkanek miękkich po wysoce inwazyjne i ogólnoustrojowe choroby. Wysoka częstość występowania zakażenia gronkowcowego jest ułatwiona przez komensalny styl życia bakterii, który jest często związany ze skórą i przednimi zębami zdrowych osób. S. aureus jest główną przyczyną zakażeń szpitalnych, które często występują u osób z predysponującymi czynnikami ryzyka, takimi jak hemodializa lub zabieg chirurgiczny. Historycznie na sukces S. aureus jako ludzkiego patogenu miała wpływ silna skłonność do rozwoju oporności na antybiotyki, a oporny na metycylinę S. aureus (MRSA) jest obecnie główną przyczyną zakażeń szpitalnych (1). Wielolekooporne szczepy S. aureus są endemiczne w szpitalach, a patogen opracował mechanizmy negujące praktycznie wszystkie antybiotyki o wartości klinicznej. W celu dalszego zaciemnienia S. epidemiologia aureus, jednym z najbardziej znaczących wydarzeń w najnowszej historii bakteryjnych chorób zakaźnych było szybkie pojawienie się MRSA związanego ze społecznością (CA-MRSA). Po raz pierwszy zgłoszony w 1990 roku, ca-MRSA szybko pojawił się na całym świecie, a szczep znany jako USA300 jest najczęstszą przyczyną zakażeń bakteryjnych związanych ze społecznością w Stanach Zjednoczonych (2).

perspektywa nowych opcji terapeutycznych w leczeniu S. aureus jest mylona z brakiem nowych klas środków przeciwdrobnoustrojowych w rurociągu odkrywania leków (3). Biorąc pod uwagę skłonność S. aureus aby szybko rozwinąć oporność na antybiotyki, istnieje jasno określona potrzeba skutecznej szczepionki. Niestety przytłaczająca większość prób opracowania klinicznie użytecznej szczepionki nie powiodła się (4). Brak sukcesu jest w dużej mierze przypisywany stosowaniu konwencjonalnych strategii ukierunkowanych na wzmocnienie procesu opsonofagocytozy, co jest problematyczne, ponieważ zdecydowana większość dorosłych jest już obdarzona repertuarem przeciwciał opsonicznych i dopełniacza surowicy. Rzeczywiście, szczepionki składające się z S. antygeny powierzchniowe aureusa, takie jak wyznacznik powierzchni żelaza B (IsdB) i polisacharydowe antygeny otoczkowe CP5 i CP8, nie chroniły przed zakażeniem S. aureus zgodnie z wynikami badań klinicznych III fazy (5, 6). Chociaż szczepionki S. aureus mające na celu zwiększenie wychwytu bakterii przez fagocyty mają ograniczoną przydatność, pozostaje ustalić, czy alternatywne strategie szczepień okażą się przydatne. Na przykład S. aureus wydziela kilka toksyn, które wspólnie przyczyniają się do patogenezy, a toksyny takie jak Alfa-hemolizyna (Hla) są oceniane jako kandydaci do szczepienia we wczesnych badaniach klinicznych.

aby uzyskać lepsze zrozumienie mechanizmów, dzięki którym S. aureus powoduje chorobę, Falugi et al. zbadano rolę SpA w zjadliwości i unikaniu odporności gospodarza (7). Autorzy wygenerowali szczepy Newmana z delecją spa (Δspa)i mutacjami w domenach wiążących przeciwciało Fc i/lub F(ab’) 2 spa (spaKK, spaAA i spaKKAA) i porównali zdolność dzikich i zmutowanych szczepów do obchodzenia i/lub zmiany wrodzonej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej u myszy (7). Autorzy wykazują, że (i) domena wiążąca Fc SpA jest ważna dla przeżycia S. aureus we krwi myszy in vivo i in vitro, (ii) zakażenie lub szczepienie szczepem szpakkaa wywołuje wyraźny anty-S. odpowiedź przeciwciała aureus nie występuje po zakażeniu szczepem typu dzikiego, oraz (iii) szczepienie lub zakażenie szpakkaa chroni myszy przed śmiercią spowodowaną późniejszym zakażeniem USA300. Te zjawiska zależne od SpA były nieobecne u myszy pozbawionych komórek B i przeciwciał. Jedną z ważnych implikacji tych ustaleń jest to, że preparat szpakkaa może być stosowany—przynajmniej częściowo—w szczepionce przeciwko zakażeniom S. aureus.

SpA od dawna wiąże się z hamowaniem opsonofagocytozy in vitro (8), a zdolność białka do blokowania fagocytozy zależy od obecności przeciwciał gospodarza (9). Oprócz zdolności wiązania Fc, SpA wiąże Fab regiony receptora komórek B (IgM zakotwiczone w błonie) (10, 11), a czyniąc to, działa jako superantygen komórek B, który indukuje zaprogramowaną śmierć komórek (12) (Fig. 1). W ten sposób SpA może potencjalnie zmienić wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne na S. aureus. W swoich oryginalnych badaniach zdolności SpA do hamowania fagocytozy, Dossett et al. zaproponowano, że SpA ” może odgrywać rolę w patogenezie zakażeń gronkowcowych.” (8). Idea ta jest potwierdzona w pracy Falugi i współpracowników (7).

mechanizmy zjadliwości pośredniczonej przez SpA wydają się jasne-tj. hamowanie opsonofagocytozy pośredniczonej przez specyficzne przeciwciało i hamowanie odpowiedzi limfocytów B, które prowadzą do produkcji przeciwciał opsonicznych i neutralizujących (Fig. 1). Chociaż procesy te prawdopodobnie przyczyniają się do sukcesu S. aureus jako ludzkiego patogenu (jak Falugi et al. sugerują), należy wziąć pod uwagę kilka innych czynników—niektóre podkreślone przez autorów. Po pierwsze, czy ludzie mają odporność ochronną na S. aureus to kwestia, która pozostaje do rozwiązania. Obserwacja, że wybrana grupa osób ulega nawracającym infekcjom, stanowi silne poparcie dla idei, że przynajmniej niektórzy ludzie nie mają lub nie rozwijają odporności na infekcje S. aureus. Z drugiej strony, większość dorosłych była narażona na S. aureus lub inne gronkowce, a 30% osób nieinstytucjonalizowanych jest bezobjawowo skolonizowanych przez bakterię (13), ale zdecydowana większość nie rozwija—lub nigdy nie miała—poważnych inwazyjnych zakażeń S. aureus. Ponadto wiele infekcji skóry i tkanek miękkich ustępuje bez leczenia. Odkrycia te wydają się sprzeczne z ideą, że ludzie nie rozwijają odporności lub nie mają odporności (która obejmuje odporność wrodzoną) Na S. aureus.

rzeczywiście, wrodzony układ odpornościowy jest powszechnie uważany za podstawową obronę przed zakażeniami S. aureus u ludzi. Wcześniejsze badania wykazały, że komórki S. aureus (w tym USA300) opsonizowane normalną ludzką serum lub obecne w ludzkiej krwi są związane i (lub) szybko przyjmowane przez fagocyty in vitro (14, 15). Zgodnie z tymi ustaleniami, David Rogers najpierw poinformował, że S. aureus jest szybko usuwany z krwiobiegu królików przez neutrofile, które ostatecznie przenoszą patogen do tkanek dystalnych (16). W poprzednich badaniach kwestionowano również, czy przeciwciało jest wymagane do fagocytozy S. aureus. Na przykład wczesne prace Shayeganiego i kaprala wykazały, że S. aureus może być spożywany przez leukocyty bez przeciwciał w Warunkach obecnie znanych jako pierwsze neutrofile w celu zwiększenia fagocytozy (17). W szczególności, adherence primes neutrofile dla wzmocnionych funkcji, takich jak fagocytoza, i zdecydowana większość społeczności związanych S. aureus infekcje są te skóry i tkanek miękkich-warunki, w których fagocyty są adherent. Tak więc, chociaż specyficzne przeciwciała przeciw gronkowcom mogą promować fagocytozę in vitro i w modelach infekcji u myszy, względne znaczenie takich przeciwciał w ochronie ludzi przed zakażeniem pozostaje do ustalenia.

pomimo tych zastrzeżeń, praca Falugi et al. (7), w połączeniu z wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi przez tę samą grupę (18), stanowi znaczący krok naprzód w naszych wysiłkach na rzecz opracowania szczepionki gronkowcowej. SpA jest uważane za cząsteczkę zjadliwości S. aureus od dziesięcioleci, ale zastosowanie nietoksycznego SpA jako antygenu szczepionkowego jest nowatorskim i odświeżającym podejściem. Jednym z długotrwałych problemów ze szczepionkami S. aureus i antygenami szczepionkowymi jest to, że ochrona może być wytwarzana u myszy, ale taka ochrona nie przekłada się z powodzeniem na ludzi. Tak więc, jeśli ochronę wytworzoną u myszy można przetłumaczyć na ludzi, to takie podejście ma ogromny potencjał sukcesu.