antagoniści receptora NMDA

NMDA jest receptorem dla pobudzającego neuroprzekaźnika glutaminianu, który jest uwalniany z szkodliwymi bodźcami obwodowymi. Aktywacja receptorów NMDA była związana z hiperalgezją, bólem neuropatycznym i zmniejszoną funkcjonalnością receptorów opioidowych. Hiperalgezja i ból neuropatyczny są wynikiem zwiększonego uczulenia neuronów rdzeniowych, co prowadzi do podwyższonego poziomu bólu. Zmniejszona funkcja receptorów opioidowych jest spowodowana zmniejszeniem wrażliwości receptora opioidowego. To zmniejszenie wrażliwości z kolei przekłada się na tolerancję opioidów, ponieważ pacjenci będą wymagać wyższych dawek opioidów, aby osiągnąć te same efekty terapeutyczne. Dlatego antagoniści NMDA mogą odgrywać rolę w tych obszarach leczenia bólu.

dostępnych jest kilka antagonistów receptora NMDA: ketamina, metadon, memantyna, amantadyna i dekstrometorfan (Tabela 1). Każdy z nich różni się poziomem aktywności na receptor NMDA. Ketamina jest silnym antagonistą NMDA, podczas gdy pozostałe są słabszymi blokerami receptorów NMDA. Nasilenie i częstotliwość działań niepożądanych zależy od powinowactwa do receptora NMDA. U dorosłych niepożądanymi działaniami antagonistów NMDA są głównie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym omamy, zawroty głowy, zawroty głowy, zmęczenie, ból głowy, uczucie poza ciałem, koszmary senne i zmiany sensoryczne. Ponieważ ketamina jest silnym antagonistą NMDA, jest mniej tolerowana niż inni antagoniści ze względu na większą częstość występowania działań niepożądanych, w szczególności halucynacji i dysocjacyjnego stanu psychicznego.

ketamina

ketamina okazała się korzystna w wielu dolegliwościach bólowych. W badaniu klinicznym, dodanie małej dawki dożylnej ketaminy do opioidów w porównaniu z samymi opioidami po poważnej operacji brzusznej powodowało lepsze działanie przeciwbólowe, mniejszą sedację i zmniejszone zapotrzebowanie na morfinę lub interwencję lekarza w celu opanowania bólu. Przeprowadzono również randomizowane, podwójnie ślepe, krzyżowe, kontrolowane placebo badanie w celu potwierdzenia wcześniejszych wyników, które sugerowały, że ketamina była skuteczna u pacjentów z rakiem, którzy byli oporni na morfinę. Każdy z 10 włączonych pacjentów otrzymywał ketaminę w dawce 0, 25 mg/kg mc., 0.50 mg / kg mc. i placebo przez 3 oddzielne dni w odstępie co najmniej 2 dni oprócz morfiny. Wyniki wykazały, że ketamina znacznie zmniejszyła ból w obu dawkach w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący dawkę 0, 5 mg / kg mc.wykazywali lepsze działanie przeciwbólowe niż pacjenci otrzymujący dawkę 0, 25 mg/kg mc. (P <.05). Znaczące działania niepożądane wystąpiły u czterech pacjentów, którzy doświadczyli halucynacji i dwóch pacjentów, którzy doświadczyli nieprzyjemnego odczucia, do którego odnosili się jako ” pusta Głowa.”Pacjenci otrzymywali diazepam w dawce 1 mg w celu skutecznego odwrócenia tych działań niepożądanych OUN. Pacjenci odczuwali znaczną senność po podaniu obu dawek ketaminy, chociaż najbardziej nasilała się po podaniu dawki 0, 5 mg / kg mc. (P <.05).

w prospektywnym, wieloośrodkowym, nieskrępowanym, otwartym badaniu z udziałem 39 pacjentów wykazano, że wlew ketaminy typu „burst” wywiera znaczący wpływ na ból związany z rakiem u pacjentów opornych na opioidy nawet po dodaniu adiuwantowych leków przeciwbólowych lub nietolerujących niepożądanych skutków opioidów. Ketaminę typu Burst zdefiniowano jako krótkotrwały (3-5 dniowy) wlew podskórny, rozpoczynający się od dawki początkowej 100 mg/24 h, a następnie stopniowo zwiększający się do 300 mg/24 h i 500 mg / 24 h, jeśli ból pacjenta był utrzymujący się bez nieznośnych skutków ubocznych. Złagodzenie bólu analizowano według rodzaju bólu (somatycznego, trzewnego lub neuropatycznego). U pacjentów z więcej niż jednym typem bólu każdy z nich analizowano osobno. Spośród 43 bólów leczonych u 39 pacjentów, 29 (67%) wykazało co najmniej 50% spadek w słownej skali ocen (0 = brak bólu, 10 = najgorszy możliwy ból), poparty znacznym zmniejszeniem zażywania opioidów w ciągu 24 godzin i (lub) poprawą ruchomości lub stanu czynnościowego. Dwunastu pacjentów zgłaszało działania niepożądane OUN, w tym uczucie „odstępu”, omamy, senność i zawroty głowy.

metadon

metadon jest innym antagonistą NMDA, który badano w oporności na opioidy i bólu neuropatycznym. Wykazano, że jest dobrym rozwiązaniem do stosowania jako zamiennik opioidu u pacjentów, którzy są słabo kontrolowani lub doświadczają ograniczającego dawkę działania niepożądanego podczas stosowania innych opioidów. U 80% pacjentów z chorobą nowotworową z niekontrolowanym bólem lub istotnymi działaniami niepożądanymi, metadon wykazał zmniejszenie bólu i działania niepożądane po zmianie morfiny na metadon.

metadon wykazał również skuteczność u pacjentów z opornym na leczenie bólem neuropatycznym. W podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu krzyżowym przeprowadzonym u 18 pacjentów, którzy nie reagowali na tradycyjne schematy leczenia przeciwbólowego z powodu przewlekłego bólu neuropatycznego, metadon doustny w dawce 10 mg dwa razy na dobę wykazał statystycznie istotne złagodzenie bólu w maksymalnej intensywności bólu (P = .013), średnia intensywność bólu (P = .020) i łagodzenie bólu (P = .015) w porównaniu z placebo. Metadon w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywał również przeciwbólową poprawę maksymalnej intensywności bólu i łagodzenia bólu; jednak nie osiągnął istotności statystycznej. Sześciu pacjentów wycofało się z badania z powodu działań niepożądanych, takich jak nudności, wymioty, zawroty głowy, pocenie się i dezorientacja z silnymi bólami głowy. Inni, którzy ukończyli badanie, zgłaszali jedynie łagodne działania niepożądane.

Gagnon i wsp.przeprowadzili badanie metadonu w leczeniu bólu neuropatycznego u 18 pacjentów, którzy albo nie otrzymywali opioidów z powodu bólu, albo otrzymywali dawkę dobową opioidów nie większą niż równowartość 120 mg morfiny doustnej z powodu działań niepożądanych, które uniemożliwiły dalszą eskalację dawki. Dawki metadonu rozpoczynano od 2 mg do 5 mg trzy razy na dobę, w zależności od wieku i stopniowo zwiększano do stabilnej dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej i działań niepożądanych. Metadon 2 mg co 4 do 6 godzin pozwalał na ból przebijający w razie potrzeby. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła 106 dni (16 do 466 dni). U wszystkich pacjentów zaobserwowano poprawę w skali analogowej wzroku (VAS; 0-10 cm, gdzie 0 = brak bólu i 10 = najgorszy możliwy ból) w przypadku leczenia metadonem. Średnie odchylenie standardowe vas ± (SD) przed leczeniem wynosiło 7,7 ± 1,5 cm i zmniejszyło się do 1,4 ± 1.7 cm przy metadonie (P <.0001). 9 z 18 (50%) nie odczuwało bólu podczas przyjmowania stabilnej dawki metadonu. Spośród 13 pacjentów, u których allodynia była częścią bólu neuropatycznego, 9 (70%) wykazało całkowite ustąpienie (brak wykrywalnej klinicznie allodynii), a 4 (30%) częściowe ustąpienie (allodynia w <50% powierzchni). Spośród 8 pacjentów, u których wystąpił ból strzelający, wszyscy 8 (100%) zgłaszali kontrolę objawów po stabilnej dawce metadonu. Działania niepożądane obejmowały łagodną senność i nudności, które były przemijające, a także zaparcia, które ustępowały po zastosowaniu środków przeczyszczających.

Niestety, stosowanie metadonu jest często trudne ze względu na jego długi i zmienny okres półtrwania wynoszący około 8 do 59 godzin, wymagało monitorowania EKG w celu ewentualnego wydłużenia odstępu QTc oraz wielu interakcji z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc, a także inhibitorami CYP3A4 i CYP2D6. Ponadto konwersja opioidów jest trudna, ponieważ metadon zwiększa siłę działania wraz ze wzrostem dawek morfiny. W związku z tym nie można znaleźć pojedynczego stosunku dla równomiernego dawkowania morfiny i metadonu.

memantyna

Inne antagonisty receptora NMDA, takie jak memantyna, amantadyna i dekstrometorfan, wykazały mieszane wyniki w bólu neuropatycznym. Memantyna ma bezpieczny profil działań niepożądanych i szybki początek działania; jednak w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, krzyżowym badaniu, w którym memantynę podawano grupie 19 pacjentów z przewlekłym bólem spowodowanym uszkodzeniem nerwów po zabiegu operacyjnym, nie stwierdzono różnicy w zmniejszeniu bólu w porównaniu z placebo. Ponadto, badanie z memantyną u pacjentów z neuropatią czuciową związaną z HIV nie wykazało pozytywnych wyników.

amantadyna

amantadyna to kolejny lek, który wykazał mieszane wyniki w badaniach klinicznych. Przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem 15 pacjentów z chorobą nowotworową, u których wystąpił chirurgiczny ból neuropatyczny. W kolejności randomizowanej pacjenci otrzymywali 200 mg amantadyny we wlewie dożylnym lub placebo w odstępie 1 tygodnia od siebie. Spontaniczny i wywołany ból mierzono 48 godzin przed, w trakcie i po leczeniu. Średnio stwierdzono zmniejszenie bólu o 85% po zastosowaniu amantadyny w porównaniu z 45% po zastosowaniu placebo (P = .009)pod koniec infuzji. Porównując średnią intensywność bólu na 48 godzin przed i po leczeniu, amantadyna wykazywała zmniejszenie bólu o 31% (P = .006), podczas gdy placebo wykazało nieznaczne zmniejszenie bólu o 6% (P = .40).

w przeciwieństwie do tych pozytywnych wyników, Fukui i wsp.przeprowadzili badanie amantadyny U 19 pacjentów, którzy nie zareagowali na konwencjonalne metody leczenia bólu neuropatycznego, w tym leki przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne i bloki nerwowe. Pacjentów rozpoczynano od doustnej amantadyny w dawce 100 mg/dobę przez 1 tydzień i zwiększano dawkę do 200 mg / dobę. Wyniki wykazały zmniejszenie bólu tylko u 2 (10,5%) z 19 pacjentów. Działania niepożądane wystąpiły u 52,6% pacjentów, w tym suchość w jamie ustnej, senność, omamy, pobudzenie, podrażnienie, zawroty głowy, dyskinezy i wypadanie włosów.

dekstrometorfan

powszechnie występujący w lekach OTC na kaszel, dekstrometorfan został również oceniony pod kątem jego zastosowania w bólu neuropatycznym. W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu krzyżowym, 15 pacjentów z bólem neuropatycznym otrzymało 270 mg dekstrometorfanu i placebo w kolejności losowej oddzielonej 1-tygodniowym okresem wymywania. Wyniki wykazały zmniejszenie bólu o 30% po podaniu pojedynczej dawki dekstrometorfanu w porównaniu z placebo. Po 1,5 godziny i 2,5 do 4 godzin od przyjęcia leku stwierdzono statystycznie istotną różnicę w zmniejszaniu bólu dekstrometorfanu w porównaniu z placebo (P <.05 i P <.002). Działania niepożądane obejmowały uczucie pustki w głowie, senność, zaburzenia widzenia i uderzenia gorąca; żadne z nich nie było ciężkie.

ponieważ dekstrometorfan jest metabolizowany przez CYP2D6 do aktywnego metabolitu dekstrorfanu, porównano również jego ekstensywny i słaby metabolizm. U pacjentów z intensywnym metabolizmem dekstrometorfanu wystąpiło lepsze działanie przeciwbólowe niż u pacjentów ze słabym metabolizmem. Stwierdzono, że dekstrometorfan ma potencjał w leczeniu bólu neuropatycznego, ale potrzebne są bardziej rozległe badania w celu potwierdzenia jego stosowania.