Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Ryfapentyna, ryfamycyna cyklopentylowa, jest lekiem przeciwprątkowym .

farmakokinetyka

w przypadku podawania doustnego produktu PRIFTIN zdrowym ochotnikom raz na dobę lub raz na 72 godziny przez 10 dni, wartość AUC (0-∞) ryfapentyny w pojedynczej dawce była podobna do wartości AUCss w stanie stacjonarnym (0-24h) lub AUCss (0-72h), co sugeruje brak istotnego wpływu autoindukcji na farmakokinetykę ryfapentyny w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny był osiągany do 10. dnia po codziennym podaniu produktu PRIFTIN w dawce 600 mg. Po podawaniu produktu PRIFTIN raz w tygodniu nie należy spodziewać się kumulacji ryfapentyny i 25desacetylowej ryfapentyny (aktywnego metabolitu) w osoczu.

parametry farmakokinetyczne ryfapentyny i 25-deacetylowej ryfapentyny w 10.dniu po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 600 mg preparatu PRIFTIN co 72 godziny przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: farmakokinetyka i Ryfapentyna oraz 25-Deacetylowa Ryfapentyna u zdrowych ochotników.

parametry farmakokinetyczne ryfapentyny i 25-deacetylowej ryfapentyny po doustnym podaniu pojedynczej dawki 900 mg PRIFTINY w skojarzeniu z 900 mg izoniazydu po posiłku przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6: średnie ± SD parametry farmakokinetyczne Ryfapentyny i 25-Deacetylo-Ryfapentyny u zdrowych ochotników, gdy PRIFTIN jest podawany jednocześnie z izoniazydem po posiłku(N = 16).

wchłanianie

nie określono bezwzględnej biodostępności preparatu PRIFTIN. Względna biodostępność (z roztworem doustnym jako punktem odniesienia) produktu PRIFTIN po podaniu pojedynczej dawki 600 mg zdrowym dorosłym ochotnikom wynosiła 70%. Maksymalne stężenia uzyskano od 5 do 6 godzin po podaniu dawki 600 mg preparatu PRIFTIN.

podawanie produktu PRIFTIN z posiłkiem wysokotłuszczowym zwiększało Cmax i AUC ryfapentyny o 40% do 50% w porównaniu z obserwowanymi podczas podawania produktu PRIFTIN na czczo.

podawanie produktu PRIFTIN (pojedyncza dawka 900 mg) i izoniazydu (pojedyncza dawka 900 mg) przy śniadaniu o niskiej zawartości tłuszczu i dużej zawartości węglowodanów prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC ryfapentyny odpowiednio o 47% i 51%. Natomiast spożycie tego samego posiłku zmniejszało Cmax i AUC izoniazydu odpowiednio o 46% i 23%.

Dystrybucja

w populacyjnej analizie farmakokinetycznej u 351 pacjentów z gruźlicą, którzy otrzymywali 600 mg PRIFTINY w skojarzeniu z izoniazydem, pirazynamidem i etambutolem, szacowana pozorna objętość dystrybucji wynosiła 70, 2 ± 9, 1 L. U zdrowych ochotników ryfapentyna i 25-deacetylowa ryfapentyna wiązały się z białkami osocza odpowiednio w 97, 7% i 93, 2%. Ryfapentyna wiązała się głównie z albuminami. Podobny stopień wiązania z białkami obserwowano u zdrowych ochotników, bezobjawowych pacjentów zakażonych HIV i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

metabolizm/wydalanie

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki doustnej 600 mg znakowanej radioizotopem ryfapentyny (N=4), 87% całkowitej zawartości 14C ryfapentyny odzyskano w moczu (17%) i Kale (70%). Ponad 80% całkowitej dawki ryfapentyny 14C zostało wydalone z organizmu w ciągu 7 dni. Ryfapentynę hydrolizowano przez enzym esterazy, tworząc mikrobiologicznie aktywną 25-deacetylową ryfapentynę. Rifapentyna i 25-deacetylowa rifapentyna stanowiły 99% całkowitej radioaktywności w osoczu. Wartości AUC(0-∞) i Cmax metabolitu 25-deacetylo-ryfapentyny w osoczu były odpowiednio połową i jedną trzecią wartości ryfapentyny. Na podstawie względnej aktywności in vitro i wartości AUC (0∞), ryfapentyna i 25-deacetylowa ryfapentyna potencjalnie przyczyniają się odpowiednio do 62% i 38% działań klinicznych przeciwko M. tuberculosis.

specyficzne populacje

płeć: w analizie farmakokinetyki populacyjnej z nielicznych próbek krwi uzyskanych od 351 pacjentów z gruźlicą, którzy otrzymywali 600 mg PRIFTINU w skojarzeniu z izoniazydem, pirazynamidem i etambutolem, szacowany pozorny klirens priftinu po podaniu doustnym u mężczyzn i kobiet wynosił odpowiednio 2, 51 ± 0, 14 L/h I 1, 69 ± 0, 41 l / h. Znaczenie kliniczne różnicy w szacowanym pozornym klirensie po podaniu doustnym nie jest znane.

osoby w podeszłym wieku: po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg produktu PRIFTIN zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku (65 lat i więcej) (N=14) farmakokinetyka ryfapentyny i metabolitu 25-deacetylowego była podobna do obserwowanej u młodych (18 do 45 lat) zdrowych ochotników płci męskiej (n=20).

Pediatria: W badaniu farmakokinetycznym u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) pojedynczą dawkę doustną 150 mg produktu PRIFTIN podawano osobom o masie ciała mniejszej niż 30 kg (n=11), a pojedynczą dawkę doustną 300 mg podawano osobom o masie ciała większej niż 30 kg (n=12). Średnie wartości AUC i Cmax były u tych dzieci o około 30% do 50% niższe niż u zdrowych dorosłych, którym podawano pojedyncze dawki doustne 600 mg i 900 mg.

w badaniu porównywano farmakokinetykę ryfapentyny u dzieci (w wieku od 2 lat do 11 lat) z utajonym zakażeniem gruźlicą (n=80) otrzymujących PRIFTIN raz w tygodniu w zależności od masy ciała (15 mg/kg-30 mg/kg, maksymalnie do 900 mg, patrz Tabela 1) z farmakokinetyką dorosłych (n=77) otrzymujących PRIFTIN w dawce 900 mg raz w tygodniu. Dzieciom, które nie mogły połykać całych tabletek, podawano pokruszone tabletki zmieszane z miękkim pokarmem. Ogólnie średnia geometryczna AUC ryfapentyny w tej grupie wiekowej była o 31% większa w porównaniu do dorosłych pacjentów otrzymujących produkt PRIFTIN w dawce 900 mg raz w tygodniu (720 w porównaniu do 551 µg*h/mL). Średnia geometryczna AUC ryfapentyny była o 60% większa u dzieci, którym podawano całe tabletki (884 wobec 551 µg*h/mL) i o 19% większa u dzieci, którym podawano rozgniecione tabletki (656 wobec 551 µg*h/mL), w porównaniu z ekspozycją u dorosłych. U pacjentów pediatrycznych, którym podawano rozgniecione tabletki PRIFTIN, ekspozycja na ryfapentynę była o 26% mniejsza niż u pacjentów pediatrycznych, którym podawano całe tabletki.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ryfapentyny dostosowany do masy ciała zmniejszał się wraz ze wzrostem wieku pacjentów pediatrycznych (2-18 lat).

w innym badaniu farmakokinetycznym produktu PRIFTIN u zdrowych nastolatków (w wieku od 12 do 15 lat), 600 mg produktu PRIFTIN podawano osobom o masie ciała ≥ 45 kg (n=10), A 450 mg podawano osobom o masie ciała poniżej 45 kg (n=2). Farmakokinetyka ryfapentyny była podobna do obserwowanej u zdrowych osób dorosłych.

pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nie oceniano farmakokinetyki ryfapentyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Chociaż tylko około 17% podanej dawki jest wydalane przez nerki, kliniczne znaczenie zaburzeń czynności nerek w dystrybucji ryfapentyny i jej metabolitu 25desacetylowego nie jest znane.

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg produktu PRIFTIN pacjentom z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (n=15) farmakokinetyka ryfapentyny i metabolitu 25-deacetylowego była podobna u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności wątroby i do obserwowanej w innym badaniu u zdrowych ochotników (n=12).

bezobjawowi ochotnicy zakażeni HIV: po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg preparatu PRIFTIN ochotnikom zakażonym HIV bezobjawowym (n=15) na czczo, średnie Cmax i AUC(0 -∞) ryfapentyny były niższe (20%-32%) niż obserwowane w innych badaniach u zdrowych ochotników (n=55). W badaniu krzyżowym średnie wartości Cmax i AUC 25-deacetylowej ryfapentyny w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami były wyższe (6% – 21%) w jednym badaniu (n=20), ale niższe (15% – 16%) w innym badaniu (n=40). Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Pokarm (850 kalorii ogółem: 33 g białka, 55 g tłuszczu i 58 g węglowodanów) zwiększa średnie AUC i Cmax ryfapentyny obserwowane na czczo u bezobjawowych ochotników zakażonych HIV odpowiednio o około 51% i 53%.

interakcje lek-lek

izoniazyd: jednoczesne podawanie preparatu PRIFTIN (pojedyncza dawka 900 mg) i izoniazydu (pojedyncza dawka 900 mg) na czczo nie powodowało istotnej zmiany ekspozycji na ryfapentynę i izoniazyd w porównaniu z podawaniem samego leku na czczo.

Ryfapentyna jest induktorem cytochromu P4503A4 i 2C8/9. Dlatego może zwiększać metabolizm i zmniejszać aktywność innych jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez te enzymy. W przypadku jednoczesnego podawania z preparatem PRIFTIN może być konieczne dostosowanie dawki podawanych jednocześnie leków .

indynawir: w badaniu, w którym podawano 600 mg PRIFTINU dwa razy w tygodniu przez 14 dni, a następnie PRIFTIN dwa razy w tygodniu w skojarzeniu z indynawirem 800 mg 3 razy na dobę przez kolejne 14 dni, Cmax indynawiru zmniejszyło się o 55%, podczas gdy AUC zmniejszyło się o 70%. Klirens indynawiru zwiększał się trzykrotnie w obecności preparatu PRIFTIN, podczas gdy okres półtrwania nie ulegał zmianie. Jednak gdy indynawir był podawany przez 14 dni, a następnie podawany jednocześnie z PRIFTINEM przez kolejne 14 dni, indynawir nie wpływał na farmakokinetykę ryfapentyny .

skojarzone stosowanie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru w stałej dawce: jednoczesne podawanie raz w tygodniu produktu PRIFTIN w dawce 900 mg z przeciwretrowirusowym połączeniem efawirenzu w dawce 600 mg, emtrycytabiny w dawce 200 mg i fumaranu dizoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg u pacjentów zakażonych HIV nie powodowało istotnej zmiany ekspozycji w stanie stacjonarnym na efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir (Tabela 7). Podczas powtarzanych cotygodniowych dawek produktu PRIFTIN obserwowano zmniejszenie Cmin i AUC efawirenzu o 15% oraz zmniejszenie Cmin tenofowiru o 13% (Tabela 7). Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian liczby komórek CD4 ani miana wirusa.

Tabela 7: Oszacowanie stosunku leczenia (w porównaniu z pominięciem powtarzanej raz w tygodniu PRIFTINY w dawce 900 mg) z 90% przedziałami ufności dla parametrów farmakokinetycznych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru

Mikrobiologia

mechanizm działania

Ryfapentyna, ryfamycyna cyklopentylowa, hamuje zależną od DNA polimerazę RNA u wrażliwych szczepów Mycobacterium tuberculosis, ale nie wpływa na komórki ssaków w stężeniach aktywnych wobec tych bakterii. Na poziomie terapeutycznym ryfapentyna hamuje transkrypcję RNA, zapobiegając inicjacji tworzenia łańcucha RNA. Tworzy stabilny kompleks z bakteryjną polimerazą RNA zależną od DNA, co prowadzi do represji syntezy RNA i śmierci komórki. Ryfapentyna i jej 25-deacetylowy metabolit gromadzą się w ludzkich makrofagach pochodzących z monocytów i działają bakteriobójczo zarówno na wewnątrzkomórkowe, jak i zewnątrzkomórkowe prątki M. tuberculosis.

Mechanizm oporności

mechanizm oporności na ryfapentynę wydaje się być podobny do mechanizmu oporności na ryfampicynę. Oporność bakterii na ryfapentynę jest spowodowana zmianą w miejscu docelowym, podjednostce beta polimerazy RNA zależnej od DNA, spowodowaną jednoetapową mutacją w genie rpoß. Częstość występowania mutantów opornych na ryfapentynę w wrażliwej populacji szczepów M. tuberculosis wynosi około 1 Na 107 do 108 prątków. Wydaje się, że oporność na ryfapentynę wiąże się z monoterapią. Dlatego ryfapentynę należy zawsze stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi.

odporność Krzyżowa

M. organizmy gruźlicy oporne na inne ryfamycyny są prawdopodobnie oporne na ryfapentynę. Wykazano wysoki poziom oporności krzyżowej pomiędzy ryfamycyną a ryfapentyną w przypadku szczepów M. tuberculosis. W izolatach klinicznych nie stwierdzono oporności krzyżowej pomiędzy ryfapentyną a lekami przeciwprątkowymi niebędącymi ryfamycyną.

metody badania wrażliwości

testy wrażliwości in vitro powinny być wykonywane zgodnie z opublikowanymi metodami1. Nie określono kryteriów interpretacyjnych testu wrażliwości oraz zakresów kontroli jakości w badaniach wrażliwości in vitro Ryfapentyny.

badania kliniczne

aktywna gruźlica płuc

PRIFTIN oceniano w dwóch randomizowanych, otwartych kontrolowanych badaniach klinicznych w leczeniu aktywnej gruźlicy płuc.

pierwsze badanie było badaniem otwartym, prospektywnym, prowadzonym w grupach równoległych, z aktywną grupą kontrolną, u pacjentów z czynną gruźlicą płuc bez HIV. Populacja składała się głównie z pacjentów rasy czarnej (około 60%) lub wielorasowej (około 31%). Grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem wieku i płci i składały się głównie z mężczyzn o średnim wieku 37 ± 11 lat. W początkowej 2-miesięcznej fazie leczenia 361 pacjentów otrzymywało PRIFTIN w dawce 600 mg dwa razy w tygodniu w skojarzeniu z dobowym izoniazydem, pirazynamidem i etambutolem, a 361 pacjentów otrzymywało ryfampicynę w dawce 600 mg w skojarzeniu z izoniazydem, pirazynamidem i etambutolem, wszystkie podawane codziennie. Dawki leków towarzyszących były takie same w obu grupach leczenia w fazie początkowej: izoniazyd 300 mg, pirazynamid 2000 mg i ethambutol 1200 mg. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg zmniejszono dawki ryfampicyny (450 mg), pirazynamidu (1500 mg) i etambutolu (800 mg). Przerwanie stosowania etambutolu nastąpiło po potwierdzeniu wyników badań wrażliwości izoniazydu i ryfampicyny. Podczas 4-miesięcznej fazy kontynuacji leczenia, 317 pacjentów w grupie otrzymującej PRIFTIN kontynuowało leczenie produktem PRIFTIN w dawce 600 mg podawanym raz w tygodniu z izoniazydem w dawce 300 mg, a 304 pacjentów w grupie otrzymującej ryfampicynę otrzymywało dwa razy w tygodniu ryfampicynę i izoniazyd w dawce 900 mg. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg dawki ryfampicyny (450 mg) i izoniazydu (600 mg) były zmniejszone. Obie grupy otrzymywały pirydoksynę (witaminę B6) przez 6 miesięcy leczenia. Leczenie obserwowano bezpośrednio. 65/361 (18%) pacjentów w grupie leczonej produktem PRIFTIN i 34/361 (9%) w grupie leczonej ryfampicyną otrzymało przedawkowanie jednego lub więcej podawanych leków w fazie początkowej lub kontynuacji leczenia. U siedmiu z tych pacjentów po przedawkowaniu zgłoszono działania niepożądane (5 w grupie otrzymującej PRIFTIN i 2 w grupie otrzymującej ryfampicynę).

tabela 8 poniżej zawiera oceny konwersji plwociny pod koniec leczenia (6 miesięcy) i częstości nawrotów pod koniec obserwacji (24 miesiące).

tabela 8: Wyniki kliniczne u pacjentów zakażonych HIV z czynną gruźlicą płuc (badanie 1)

ryzyko nawrotu choroby było większe w grupie leczonej preparatem priftin w skojarzeniu. Wyższe wskaźniki nawrotów były związane z niższym wskaźnikiem zgodności, jak również z brakiem konwersji hodowli plwociny pod koniec początkowej 2-miesięcznej fazy leczenia. Częstość nawrotów była również wyższa u mężczyzn w obu schematach leczenia. Nawrót choroby w grupie otrzymującej PRIFTIN nie był związany z rozwojem monooporności na ryfampicynę.

drugie badanie było randomizowane, przeprowadzone metodą otwartej próby u 1075 pacjentów z czynną gruźlicą płuc, bez HIV i z dodatnim wynikiem badania. Pacjenci z gruźlicą płuc wrażliwą na lek, którzy ukończyli początkową 2-miesięczną fazę leczenia 4 lekami (ryfampicyną, izoniazydem, pirazynamidem i ethambutolem lub streptomycyną) pod bezpośrednią obserwacją, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej PRIFTIN w dawce 600 mg i izoniazyd w dawce 15 mg/kg mc. (maksymalnie 900 mg) raz w tygodniu lub ryfampicynę w dawce 10 mg/kg mc. (maksymalnie 600 mg) i izoniazyd w dawce 15 mg/kg mc. (maksymalnie 900 mg) dwa razy w tygodniu przez 4-miesięczną fazę kontynuacji leczenia. Badane leki podawano w ramach terapii bezpośredniej obserwacji w obu grupach.

w grupie otrzymującej produkt PRIFTIN randomizowano 502 pacjentów zakażonych wirusem HIV i 36 pacjentów zakażonych wirusem HIV, a w grupie otrzymującej ryfampicynę 502 pacjentów zakażonych wirusem HIV i 35 pacjentów zakażonych wirusem HIV. Włączenie pacjentów zakażonych HIV zostało przerwane, gdy U 4 z 36 pacjentów w grupie otrzymującej preparat priftin w skojarzeniu z izolatami opornymi na ryfampicynę.

tabela 9 poniżej zawiera ocenę konwersji plwociny pod koniec leczenia (łącznie 6 miesięcy: 2 miesiące leczenia początkowego i 4 miesiące randomizowanego leczenia kontynuacyjnego) i częstość nawrotów pod koniec obserwacji (24 miesiące) u wszystkich pacjentów bez HIV randomizowanych do leczenia. Dodatnią hodowlę oparto na jednej próbce plwociny z > 10 koloniami na pożywce stałej lub co najmniej 2 dodatnimi próbkami plwociny na pożywce ciekłej lub stałej. Jednak u większości pacjentów podczas każdej wizyty pobrano tylko jedną próbkę plwociny.

tabela 9: Wyniki kliniczne u pacjentów zakażonych wirusem HIV z czynną gruźlicą płuc (badanie 2)

u pacjentów zakażonych wirusem HIV, wyższy odsetek nawrotów obserwowano u pacjentów z dodatnim posiewem plwociny po 2 miesiącach (tj. w czasie randomizacji badania), kawitacją na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej i obustronnym zajęciem płuc.

61 pacjentów zakażonych wirusem HIV oceniono pod kątem nawrotu choroby. Częstość nawrotów wynosiła 16,7% (5/30) w grupie otrzymującej PRIFTIN i 9,7% (3/31) w grupie otrzymującej ryfampicynę. U pacjentów zakażonych HIV, 4 z 5 nawrotów w grupie otrzymującej priftin w skojarzeniu z produktem leczniczym M. szczepy gruźlicy z jednorezystancją ryfampicyny. Brak szczepu nawrotowego w grupie otrzymującej dwa razy w tygodniu ryfampicynę / izoniazyd, oporność na lek.

współczynnik zgonów wśród wszystkich uczestników badania nie różnił się w obu badanych grupach.

utajone zakażenie gruźlicą

w wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym czynnie badaniu porównano skuteczność 12 tygodniowych dawek preparatu PRIFTIN w skojarzeniu z izoniazydem (w ramieniu 3RPT / INH) podawanym bezpośrednio w ramach obserwowanej terapii z 9-miesięcznym samodzielnym, dobowym izoniazydem (w ramieniu 9INH). Do badania włączono pacjentów w wieku 2 lat lub starszych z pozytywną skórną próbą tuberkulinową i z dużym ryzykiem progresji choroby gruźliczej. Do badania włączono pacjentów, którzy mieli bliski kontakt z pacjentem z czynną chorobą gruźliczą, niedawno (w ciągu dwóch lat) przeszli pozytywną tuberkulinową próbę skórną, zakażenie wirusem HIV lub zwłóknienie na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Preparat PRIFTIN podawano masowo, maksymalnie 900 mg raz w tygodniu. Dawkę izoniazydu w mg / kg mc. określano według wieku, maksymalnie 900 mg tygodniowo w ramieniu 3RPT / INH i 300 mg na dobę w ramieniu 9INH .

miarą wyników był rozwój czynnej gruźlicy, zdefiniowanej jako gruźlica potwierdzona hodowlą u dorosłych oraz gruźlica potwierdzona hodowlą lub gruźlica kliniczna u dzieci w wieku poniżej 18 lat, po 33 miesiącach od włączenia do badania. U pacjentów, u których po włączeniu do badania stwierdzono niekwalifikowanie się z powodu aktywnej gruźlicy, stwierdzono występowanie przypadków źródłowych z zakażeniami gruźlicy bez posiewu lub opornymi na lek lub brak informacji dotyczących wrażliwości M. z analizy wykluczono gruźlicę oraz małe dzieci z dodatnim wynikiem TST w badaniach wstępnych i powtórnych.

Tabela 10 : Wyniki u randomizowanych pacjentów po 33 miesiącach od włączenia do grupy*

w grupie leczonej 9INH dwa z trzynastu przypadków potwierdzonych hodowlą okazały się jednoporezystywne. W grupie leczonej 3RPT/INH jednym z siedmiu przypadków było oporne na ryfampicynę, wrażliwe na izoniazyd zakażenie M. bovis.

Sub-badanie pediatryczne

Rekrutacja dzieci została przedłużona po osiągnięciu ogólnej docelowej liczby pacjentów w badaniu głównym. Dane pochodzące zarówno z badania głównego, jak i z rozszerzenia zostały zsumowane, co dało populację kwalifikującą się do analizy 375 dzieci w ramieniu 3RPT/INH i 367 w ramieniu 9INH.

Sub-badanie HIV

objęcie pacjentów zakażonych HIV zostało przedłużone po osiągnięciu ogólnej docelowej liczby pacjentów w badaniu głównym. Dane pochodzące zarówno z badania głównego, jak i z rozszerzenia zostały zsumowane, co dało populację kwalifikującą się do analizy 206 pacjentów w grupie 3rpt/INH i 193 w grupie 9INH. Gruźlica rozwinęła się u 2/206 pacjentów w grupie 3rpt/INH (wskaźnik skumulowany, 1.01%) i u 6/193 pacjentów w grupie 9INH (skumulowany odsetek, 3,45%). Odsetek pacjentów kończących leczenie w grupach 3rpt/INH i 9INH wynosił odpowiednio 88,8% i 63,7% dla różnicy 25,1%, 95% CI (16,8; 32,9).