termin pris—propofol infusion syndrome—został pierwotnie wprowadzony przez Bray w 1998 roku w celu opisania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem propofolu u dzieci i młodzieży. PRIS zdefiniowano jako ostrą oporną na leczenie bradykardię prowadzącą do asystolii w obecności jednego lub więcej z następujących objawów:: kwasica metaboliczna (zasadowy nadmiar -10 mmol-1), rabdomioliza lub mioglobinuria, osocze lipemiczne lub powiększenie wątroby lub stłuszczenie wątroby.1

chociaż opisywany po raz pierwszy w populacji pediatrycznej, jest on coraz częściej zgłaszany u dorosłych pacjentów intensywnej terapii, szczególnie w leczeniu neurointensywnym. Uważa się, że bezpieczna dawka propofolu we wlewie dożylnym w celu uspokojenia na oddziale intensywnej terapii wynosi 1-4 mg kg−1 h−1, ale odnotowano śmiertelne przypadki PRIS po podaniu dawek tak niskich, jak 1,9–2,6 mg kg−1 h−1, co sprzyja przekonaniu, że czynniki genetyczne mogą mieć do odegrania rolę.

częstość występowania

pierwszy zgon związany z PRIS odnotowano w 1990 roku, duński Komitet Medyczny wydał ostrzeżenie dotyczące stosowania propofolu u dzieci i młodzieży.2 w 1992 r. seria przypadków opublikowana w BMJ podkreśliła zagrożenia związane z wysokimi dawkami wlewów propofolu u dzieci i wezwała do ostrożności u dorosłych.Do 1996 r.w publikacjach zaczęły pojawiać się 3 Dorosłe przypadki PRIS. Wieloośrodkowe wieloośrodkowe badanie prospektywne amerykańskiego oddziału intensywnej terapii dla dorosłych (OIOM) badające częstość występowania PRIS wykazało, że jest to 1.1% i występuje średnio po 3 dniach (zakres 1-6 dni) od rozpoczęcia stosowania propofolu.4 opierało się to na Konserwatywnej definicji PRIS, definiowanej jako kwasica metaboliczna z zaburzeniami czynności serca i co najmniej jednym z następujących objawów: rabdomioliza, hipertriglicerydemia lub niewydolność nerek. Z częstością 1,1% rocznie, średnia ogólna OIOM z odsetkami przyjęć 300-400 rocznie powinna zobaczyć trzy do czterech przypadków PRIS. Niewyjaśniona kwasica metaboliczna i szybka śmierć pacjenta mogą prowadzić do błędnej diagnozy choroby. Wykazano, że współczynnik umieralności wynosi 18% u pacjentów, u których rozwinęła się PRIS, ale w kontekście zwiększonej świadomości PRIS może on być niższy.

niepublikowane badanie branżowe z udziałem 327 dzieci i młodzieży z OIOM wykazało zależne od stężenia zwiększenie śmiertelności w ciągu 28 dni u pacjentów leczonych propofolem z tendencją do zwiększania znaczenia. W grupie otrzymującej standardową sedację bez propofolu śmiertelność wynosiła 4%, w grupie leczonej 1% propofolem śmiertelność wynosiła 8%, a w grupie leczonej 2% propofolem śmiertelność wynosiła 11%.2

Prezentacja kliniczna

w ciągu ostatnich 14 lat, odkąd termin ten został wymyślony przez Bray ’ a, opublikowano wiele opisów przypadków dotyczących PRIS. Stwierdzono, że często występującymi cechami PRIS są nowo pojawiająca się kwasica metaboliczna (86%) i zaburzenia czynności serca (88%). Inne objawy obejmują rabdomiolizę (mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych) (45%), niewydolność nerek (37%) i hipertriglicerydemię (15%).Inne istotne cechy obejmują powiększenie wątroby, hiperkaliemię i lipemię.

kwasica metaboliczna w PRIS wydaje się być spowodowana połączeniem niewydolności nerek i kwasicy mleczanowej. Produkcja mleczanów pojawia się jako wczesna wspólna cecha; 2,5 jednak w wielu wczesnych opisach przypadków mleczanów nie mierzono, a zatem nie zgłaszano. Dysfunkcja serca objawiająca się zmianami EKG jest pierwszym objawem zbliżającej się niestabilności serca. Zmiany EKG podobne do brugady (Coved type St exhibitions in V1–V3) są charakterystyczne dla PRIS.2 inne zaburzenia rytmu serca obejmują migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy lub nadkomorowy, blok gałązek pęczka, bradykardię i ostatecznie asystolię. Próbki surowicy często mają lipemię, gdy są analizowane w laboratorium u pacjentów z PRIS. Lipemia ta może być spowodowana zwiększoną stymulacją współczulną, wysokim poziomem krążącego kortyzolu i hormonu wzrostu oraz blokadą utleniania mitochondrialnych kwasów tłuszczowych upośledzającą metabolizm lipidów.1 prowadzi to do wysokiego krążącego poziomu nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych i klinicznie objawia się zwiększeniem stężenia trójglicerydów w surowicy.

bezpośrednia martwica mięśni powoduje rabodomiolizę miocytów szkieletowych i sercowych oraz uwalnianie kinazy kreatyniny (CK) i mioglobiny. W większości przypadków CK w momencie rozpoznania PRIS często wynosi >10 000 jednostek litr−1. Z naszego doświadczenia wynika, że zwiększenie poziomu CK po 24-48 h infuzji propofolu powinno wzbudzić podejrzenie PRIS przy braku innych patologii mięśni. Często występuje niewydolność nerek i uważa się, że jest związana z mioglobinurią.

czynniki ryzyka rozwoju PRIS obejmują poważne urazy głowy, posocznicę, wysoki poziom egzogennej lub endogennej katecholaminy i glikokortykosteroidów, niskie spożycie węglowodanów do wysokiego spożycia lipidów lub wrodzone błędy utleniania kwasów tłuszczowych.

etiologia i patofizjologia

PRIS jest uważana za wtórną do równowagi między zapotrzebowaniem na energię a wykorzystaniem spowodowanym upośledzeniem mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej i wykorzystania wolnych kwasów tłuszczowych, ostatecznie prowadząc do kwasicy mleczanowej i martwicy miocytów. Ponadto propofol antagonizuje receptor β-adrenergiczny i Wiązanie kanału wapniowego, co dodatkowo hamuje pracę serca.

wyniki histopatologiczne PRIS pokazują, że podstawowym mechanizmem jest niszczenie i rozpad miocytów szkieletowych i sercowych.6 w modelach zwierzęcych i ludzkich propofol rozdziela wewnątrzkomórkową fosforylację oksydacyjną i produkcję energii w mitochondriach oraz hamuje przepływ elektronów przez łańcuch transportu elektronów w miocytach. Prowadzi to niestety do zachwiania równowagi między zapotrzebowaniem na energię a jej wykorzystaniem, a tym samym upośledzenia funkcji komórek mięśnia sercowego i obwodowego.

biopsje mięśni i analiza metabolizmu tłuszczów u pacjentów z PRIS przypominają te występujące w cytopatiach mitochondrialnych i nabytych niedoborach metabolizmu acylo-karnityny. Dziedziczne mitochondrialne zaburzenie metabolizmu kwasów tłuszczowych przypominające średniołańcuchowy niedobór dehydrogenazy acylo-CoA zostało postulowane jako odpowiedzialne za podatność na PRIS, ale badania nad tym były niejednoznaczne.7 Propofol zwiększa aktywność malonyl CoA, co z kolei hamuje kamitinową palmitoilotransferazę i, odpowiedzialną za transport długołańcuchowych wolnych kwasów tłuszczowych do mitochondriów. Innym mechanizmem, za pomocą którego propofol wywiera swoje działanie, jest odłączenie β-utleniania i łańcucha transportu elektronów oddechowych w kompleksie I, co oznacza, że nie można wykorzystać wolnych kwasów tłuszczowych o średnim lub krótkim łańcuchu, które swobodnie przecinają błony mitochondriów.6 wolne kwasy tłuszczowe są niezbędnym paliwem dla mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych w Warunkach postu lub stresu. W takich warunkach utlenianie kwasów tłuszczowych w mitochondriach jest głównym procesem wytwarzania elektronów, które są przenoszone do łańcucha oddechowego. Każde długotrwałe upośledzenie wykorzystania wolnych kwasów tłuszczowych prowadzi do martwicy mięśni.

przeciążenie lipidów związane z podawaniem propofolu lub podawaniem pokarmów pozajelitowych może również przyczynić się do zwiększenia stężenia kwasów tłuszczowych w osoczu. Nagromadzenie niewykorzystanych kwasów tłuszczowych zostało zidentyfikowane jako czynnik ryzyka pro-arytmogennego, dlatego zaleca się odpowiednie spożycie węglowodanów w celu zahamowania lipolizy.Prosty wlew glukozy jest zwykle wystarczający do zmniejszenia endogennej lipolizy. Dzieci są bardziej podatne na rozwój PRIS ze względu na niskie magazynowanie glikogenu i wysoką zależność od metabolizmu tłuszczów.

zwiększenie stężenia endogennej katecholaminy spowodowane zmianami wewnątrzmózgowymi i krążeniem hiperdynamicznym spowodowanym zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej zmniejsza stężenie propofolu w osoczu poprzez zwiększenie klirensu wątrobowego i pozawątrobowego. Może to prowadzić do niewystarczającej sedacji i zwiększenia szybkości infuzji propofolu. Propofol hamuje wiązanie receptorów β-adrenergicznych serca i funkcję kanału wapniowego serca. Hamuje również aktywność nerwów współczulnych i odruch baroreceptorowy, pogarszając w ten sposób niewydolność serca w PRIS i oporność na inotropy.

Postępowanie

Postępowanie w przypadku PRIS wymaga wysokiego wskaźnika zawiesiny w populacji zagrożonej oraz szybkiego rozpoznawania objawów klinicznych. Monitorujemy CK i poziom trójglicerydów codziennie, po 48 h infuzji propofolu. Zwiększenie poziomu CK przy braku innych patologii mięśni powoduje natychmiastowe zatrzymanie podejrzenia PRIS i propofolu, a do sedacji stosuje się alternatywne leki (midazolam i alfentanyl). PRIS jest trudny do wyleczenia po jego wystąpieniu. Czynnik wyzwalający zostaje zatrzymany i rozpoczyna się stosowanie alternatywnych środków uspokajających. W razie potrzeby zapewnione jest wsparcie sercowo-naczyniowe i może być konieczne leczenie nerkozastępcze w celu szybkiego leczenia kwasicy mleczanowej, klarownego propofolu i jego metabolitów od pacjenta.

wiele opublikowanych prac donosiło o wstrząsie opornym na katecholaminę z rosnącymi dawkami inotropów. Stymulacja elektryczna (za pomocą tymczasowego przewodu lub przezskórnie) spotkała się z ograniczonym powodzeniem w przypadku bradykardii.2 pozaustrojowe dotlenienie błon stwierdzono jako skuteczne w wspomaganiu układu sercowo-naczyniowego PRIS.

zapobieganie

propofol należy stosować ostrożnie w przypadku długotrwałej sedacji u pacjentów w stanie krytycznym. Cremer i kolegi8 wykazali proporcjonalne ryzyko PRIS (iloraz szans 1.93) na każdy miligram na kilogram na godzinę zwiększenie średniej dawki propofolu powyżej 4 mg kg-1 h-1. Zaleca się, aby w przypadku długotrwałej sedacji dawka propofolu nie przekraczała 4 mg kg-1 h−1. Należy często kontrolować stężenie gazów we krwi tętniczej, mleczanów w surowicy i aktywność kinazy kreatynowej, zwłaszcza jeśli wymagana jest sedacja propofolu przez ponad 48 godzin. jednak Fodale i La Monaca5 dokonały przeglądu rzadkich doniesień dotyczących rozwoju PRIS po 3-5 godzinach znieczulenia w dużych dawkach propofolu, a także przypadków, w których stosowano propofol we wlewie już od 1,4 mg kg−1 h−1.

niska podaż węglowodanów może być czynnikiem ryzyka PRIS ze względu na zwiększoną lipolizę w okresach głodu spowodowaną wysokim zapotrzebowaniem na energię.Zapewnienie odpowiedniego spożycia węglowodanów za pomocą wlewów glukozy i zminimalizowanie obciążenia lipidowego (np. z żywienia pozajelitowego opartego na lipidach) może zapobiec PRIS.2

czynniki ryzyka rozwoju PRIS obejmują ciężkie urazy głowy, posocznicę, wysoki poziom egzogennej lub endogennej katecholaminy i glikokortykosteroidów, niskie spożycie węglowodanów do wysokiego spożycia lipidów i wrodzone błędy utleniania kwasów tłuszczowych. Wysoki wskaźnik klinicznego podejrzenia i rutynowe monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej i trójglicerydów w grupach wysokiego ryzyka pomaga zapobiec postępowi większości przypadków PRIS.

wnioski

większość brytyjskich ICU napotkałaby kilka przypadków PRIS rocznie, w oparciu o częstość występowania cytowaną przez Robertsa i współpracowników.4 pacjenci w każdym wieku z ciężkimi chorobami krytycznymi, takimi jak urazy neurologiczne, ciężkie oparzenia, urazy, ciężka posocznica i zapalenie trzustki są narażeni na PRIS. Należy unikać stosowania dużych dawek propofolu przez dłuższy czas (>4 mg kg−1 h−1 dla >48 h) lub w przypadku jego stosowania należy regularnie monitorować aktywność kinazy kreatynowej, mleczanów i trójglicerydów.

oświadczenie majątkowe

brak deklaracji.