Ostrzeżenia

zawarte w części „środki ostrożności”

środki ostrożności

toksyczność układu narządów

Rasuvo powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy, których wiedza i doświadczenie obejmują stosowanie terapii antymetabolitem. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (mogących prowadzić do zgonu), produkt Rasuvo należy stosować wyłącznie u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów z ciężką, oporną, upośledzającą chorobą, która nie reaguje odpowiednio na inne formy leczenia.

donoszono o zgonach po zastosowaniu metotreksatu w leczeniu nowotworów złośliwych, łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem toksycznego działania na szpik kostny, wątrobę, płuca i nerki.

produkt Rasuvo może powodować ciężką toksyczność. Działania toksyczne mogą być związane pod względem częstości i ciężkości z dawką lub częstością podawania, ale były obserwowane we wszystkich dawkach. Ponieważ mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia, konieczne jest ścisłe obserwowanie pacjentów przyjmujących produkt Rasuvo. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostanie wcześnie wykryta. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie leku i podjąć odpowiednie środki naprawcze. Jeśli to konieczne, może to obejmować zastosowanie wapnia leukoworyny i / lub ostrej, przerywanej hemodializy z dializerem o wysokim strumieniu . W przypadku wznowienia leczenia produktem Rasuvo należy zachować ostrożność, z odpowiednim uwzględnieniem dalszego zapotrzebowania na lek i zwiększonej czujności co do możliwego nawrotu toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu nie została dobrze zbadana u osób starszych. Ze względu na zmniejszoną czynność wątroby i nerek, jak również zmniejszenie zapasów kwasu foliowego w tej populacji, należy rozważyć zastosowanie stosunkowo małych dawek, a pacjentów tych należy ściśle monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności .

żołądkowo-jelitowe

biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej wymagają przerwania leczenia: w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i śmierć z powodu perforacji jelit.

w przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki lub zapalenia jamy ustnej, które mogą prowadzić do odwodnienia, należy przerwać podawanie produktu Rasuvo do czasu wyzdrowienia. Rasuvo należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku choroby wrzodowej lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

W przypadku jednoczesnego podawania metotreksatu (zwykle w dużych dawkach) wraz z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) zgłaszano nieoczekiwanie ciężkie (czasami śmiertelne) działania toksyczne na przewód pokarmowy .

hematologiczny

Rasuvo może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię. U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności układu krwiotwórczego, produkt Rasuvo należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle. W kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem innej postaci metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów (n=128), leukopenię (WBC <3000/mm3) obserwowano u 2 pacjentów, trombocytopenię (płytki krwi <100 000/mm3) u 6 pacjentów, a pancytopenię U 2 pacjentów.

produkt Rasuvo należy natychmiast przerwać w przypadku znacznego spadku liczby krwinek. Pacjenci z głęboką granulocytopenią i gorączką powinni być poddani natychmiastowej ocenie i zwykle wymagają pozajelitowej terapii antybiotykowej o szerokim spektrum działania.

nieoczekiwanie ciężkie (czasami śmiertelne) zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna były zgłaszane podczas jednoczesnego podawania metotreksatu (zwykle w dużych dawkach) wraz z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) .

wątroba

produkt Rasuvo może wykazywać ostrą (zwiększenie aktywności aminotransferaz) i przewlekłą (zwłóknienie i marskość wątroby) hepatotoksyczność. Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna; zwykle występuje po długotrwałym stosowaniu (zwykle dwa lata lub dłużej) i po całkowitej dawce co najmniej 1,5 grama. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą hepatotoksyczność wydaje się być funkcją całkowitej dawki skumulowanej i wydaje się być nasilona przez alkoholizm, otyłość, cukrzycę i zaawansowany wiek. Nie określono dokładnej częstości występowania; szybkość progresji i odwracalności zmian nie jest znana. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku wcześniejszego uszkodzenia wątroby lub zaburzenia czynności wątroby.

w łuszczycy, testy czynnościowe wątroby, w tym albuminy surowicy, powinny być wykonywane okresowo przed podaniem leku, ale często są prawidłowe w obliczu rozwoju zwłóknienia lub marskości wątroby. Zmiany te mogą być wykrywalne tylko poprzez biopsję. Zwykle zaleca się wykonanie biopsji wątroby w 1) przedterapii lub wkrótce po rozpoczęciu leczenia (2 do 4 miesięcy), 2) całkowitej dawki skumulowanej 1,5 grama i 3) po każdym dodatkowym 1,0 do 1,5 grama. Umiarkowane zwłóknienie lub jakakolwiek marskość zwykle prowadzi do odstawienia leku; łagodne zwłóknienie zwykle sugeruje powtórną biopsję w ciągu 6 miesięcy.

łagodniejsze wyniki histologiczne, takie jak zmiany tłuszczowe i zapalenie wrotne o niskim stopniu zaawansowania, są stosunkowo powszechne w preterapii. Chociaż te łagodne zmiany zwykle nie są powodem do unikania lub przerwania leczenia produktem Rasuvo, lek należy stosować ostrożnie.

w reumatoidalnym zapaleniu stawów wiek przy pierwszym zastosowaniu metotreksatu i czas trwania leczenia zgłaszano jako czynniki ryzyka hepatotoksyczności; inne czynniki ryzyka, podobne do tych obserwowanych w łuszczycy, mogą być obecne w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ale nie zostały dotychczas potwierdzone. Utrzymujące się nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby mogą poprzedzać pojawienie się zwłóknienia lub marskości wątroby w tej populacji. Łączne dane dotyczą 217 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których wykonano biopsję wątroby zarówno przed, jak i w trakcie leczenia (po skumulowanej dawce co najmniej 1, 5 g) oraz 714 pacjentów, u których wykonano biopsję tylko w trakcie leczenia. Istnieją 64 (7%) przypadków zwłóknienia i 1 (0,1%) przypadek marskości wątroby. Z 64 przypadków zwłóknienia 60 uznano za łagodne. Plama retykulinowa jest bardziej wrażliwa na wczesne zwłóknienie i jej stosowanie może zwiększać te wartości. Nie wiadomo, czy nawet dłuższe stosowanie zwiększa ryzyko.

u pacjentów otrzymujących produkt Rasuvo z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów przed rozpoczęciem leczenia oraz w odstępach od 4 do 8 tygodni należy wykonywać testy czynnościowe wątroby. U pacjentów z nadmiernym spożyciem alkoholu w wywiadzie, utrzymującymi się nieprawidłowymi wartościami początkowych testów czynnościowych wątroby lub przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C należy wykonać biopsję wątroby. W czasie leczenia należy wykonać biopsję wątroby, jeśli występują utrzymujące się nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby lub jeśli stężenie albumin w surowicy jest niższe od normy (w dobrze kontrolowanym reumatoidalnym zapaleniu stawów).

Jeśli wyniki biopsji wątroby wykazują łagodne zmiany (Roenigk, stopień I, II, IIIa), można kontynuować leczenie produktem Rasuvo i monitorować pacjenta zgodnie z zaleceniami wymienionymi powyżej. Leczenie produktem Rasuvo należy przerwać u każdego pacjenta, u którego występują uporczywie nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i który odmawia wykonania biopsji wątroby lub u każdego pacjenta, u którego biopsja wątroby wykazuje umiarkowane do ciężkich zmiany (Stopień IIIB lub IV wg Roenigk).

zakażenia lub stany immunologiczne

Rasuvo należy stosować z najwyższą ostrożnością w obecności aktywnego zakażenia i jest przeciwwskazany u pacjentów z jawnymi lub laboratoryjnymi objawami zespołów niedoboru odporności. Immunizacja może być nieskuteczna podczas leczenia produktem Rasuvo. Szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy na ogół nie są zalecane. Istnieją doniesienia o rozsianych zakażeniach krowianki po szczepieniu przeciw ospie u pacjentów leczonych metotreksatem. Rzadko zgłaszano hipogammaglobulinemię.

podczas leczenia produktem Rasuvo mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Jeśli u pacjenta występują objawy ze strony płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci.

neurologiczne

zgłaszano przypadki leukoencefalopatii po dożylnym podaniu metotreksatu pacjentom po napromieniowaniu czaszki i rdzenia kręgowego. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych metotreksatem podawanym dożylnie w dawce pośredniej (1 gm/m2 pc.) obserwowano nieoczekiwanie zwiększoną częstość występowania ciężkich neurotoksyczności, często objawiających się napadami uogólnionymi lub ogniskowymi. U pacjentów z objawami często obserwowano leukoencefalopatię i (lub) zwapnienia mikroangiopatyczne w badaniach obrazowych diagnostycznych. Opisywano również przewlekłą leukoencefalopatię u pacjentów, którzy otrzymywali wielokrotne dawki metotreksatu w dużych dawkach z leukoworyną, nawet bez napromieniowania czaszki.

przerwanie stosowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego wyzdrowienia. U pacjentów leczonych dużymi dawkami obserwowano przemijający ostry zespół neurologiczny. Objawy tej encefalopatii przypominającej udar mózgu mogą obejmować splątanie, niedowład połowiczy, przemijającą ślepotę, drgawki i śpiączkę. Dokładna przyczyna nie jest znana. Po dokanałowym stosowaniu metotreksatu toksyczność ośrodkowego układu nerwowego, która może wystąpić, można sklasyfikować w następujący sposób: ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki objawiające się takimi objawami, jak ból głowy, ból pleców, sztywność karku i gorączka; podostra mielopatia charakteryzująca się paraparezą / paraplegią związaną z zajęciem jednego lub więcej korzeni nerwu rdzeniowego; przewlekła leukoencefalopatia objawiająca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką. Stan ten może być postępujący, a nawet śmiertelny.

płuca

choroba płuc wywołana metotreksatem, w tym ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, jest potencjalnie niebezpieczną zmianą, która może wystąpić ostro w dowolnym momencie leczenia i była zgłaszana po małych dawkach. Nie zawsze jest to w pełni odwracalne i zgłaszano przypadki śmiertelne.

objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc występujące podczas leczenia produktem Rasuvo mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczną zmianę i wymagać przerwania leczenia i dokładnego zbadania. Chociaż choroba płuc wywołana metotreksatem jest klinicznie zmienna, u typowego pacjenta występuje gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia i naciek Na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej; należy wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc). Zmiana ta może wystąpić we wszystkich dawkach.

nerki

Rasuvo może powodować uszkodzenie nerek, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Wysokie dawki metotreksatu stosowane w leczeniu kostniakomięsaka mogą powodować uszkodzenie nerek prowadzące do ostrej niewydolności nerek. Nefrotoksyczność wynika głównie z wytrącania metotreksatu i 7-hydroksymetotreksatu w kanalikach nerkowych. Do bezpiecznego podawania konieczne jest zwrócenie szczególnej uwagi na czynność nerek, w tym odpowiednie nawodnienie, zasadowość moczu oraz pomiar stężenia metotreksatu i kreatyniny w surowicy.

Skóra

u dzieci i dorosłych, w ciągu kilku dni po podaniu doustnym, domięśniowym, dożylnym lub dokanałowym metotreksatu, zgłaszano ciężkie, niekiedy śmiertelne reakcje skórne, w tym martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry, martwicę skóry i rumień wielopostaciowy. U pacjentów z chorobami nowotworowymi i nienowotworowymi obserwowano reakcje po podaniu pojedynczej lub wielu małych, pośrednich lub dużych dawek metotreksatu. Zmiany w łuszczycy mogą być nasilone przez jednoczesne narażenie na promieniowanie ultrafioletowe.

radiacyjne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą być „przywołane” przez stosowanie metotreksatu. Inne środki ostrożności:

produkt Rasuvo należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku osłabienia. Metotreksat wychodzi powoli z trzeciego przedziału przestrzeni (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze). Powoduje to wydłużenie końcowego okresu półtrwania w osoczu i nieoczekiwaną toksyczność. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem trzeciej przestrzeni zaleca się ewakuację płynu przed leczeniem i monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu.

Toksyczność dla zarodka i płodu

na podstawie opublikowanych doniesień i mechanizmu działania metotreksatu metotreksat może powodować toksyczność dla zarodka i płodu, w tym śmierć płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. U kobiet w ciąży produkt Rasuvo jest przeciwwskazany. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Rasuvo należy sprawdzić stan ciąży samic mających potencjał rozrodczy. Zaleca kobietom o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Rasuvo i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Zaleca mężczyznom o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Rasuvo i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki .

wpływ na reprodukcję

na podstawie opublikowanych doniesień metotreksat może powodować upośledzenie płodności, oligospermię i zaburzenia miesiączkowania. Nie wiadomo, czy niepłodność może być odwracalna u chorych. Należy omówić ryzyko wpływu na reprodukcję z pacjentami płci żeńskiej i męskiej o potencjale rozrodczym .

badania laboratoryjne

pacjenci leczeni produktem Rasuvo powinni być ściśle monitorowani w celu szybkiego wykrycia działań toksycznych. Ocena wyjściowa powinna obejmować pełną morfologię krwi z różnicą i liczbą płytek krwi, enzymy wątrobowe, testy czynnościowe nerek i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Podczas leczenia zaleca się monitorowanie tych parametrów: Hematologii co najmniej raz w miesiącu, czynności nerek i czynności wątroby co 1 do 2 miesięcy .

podczas początkowych lub zmieniających się dawek lub w okresach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (np., odwodnienie), może być również wskazane częstsze monitorowanie.

testy czynnościowe wątroby

przemijające nieprawidłowości testów czynnościowych wątroby są często obserwowane po podaniu metotreksatu i zwykle nie są przyczyną modyfikacji leczenia metotreksatem. Utrzymujące się nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy mogą być wskaźnikami ciężkiego działania toksycznego na wątrobę i wymagają oceny .

nie ustalono związku pomiędzy nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby a zwłóknieniem lub marskością wątroby u pacjentów z łuszczycą. Utrzymujące się nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby mogą poprzedzać pojawienie się zwłóknienia lub marskości wątroby w populacji reumatoidalnego zapalenia stawów.

testy czynnościowe płuc

testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej metotreksatem, zwłaszcza jeśli dostępne są pomiary początkowe .

ryzyko związane z niewłaściwym dawkowaniem

zarówno lekarz, jak i farmaceuta powinni poinformować pacjenta, że produkt Rasuvo podaje się raz w tygodniu i że błędne codzienne stosowanie prowadzi do toksyczności śmiertelnej .

pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym

eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym. Pacjenci tacy wymagają szczególnie uważnego monitorowania toksyczności i wymagają zmniejszenia dawki lub, w niektórych przypadkach, przerwania podawania produktu rasuvo.

zawroty głowy i zmęczenie

działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i zmęczenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

chłoniaki złośliwe

chłoniaki nieziarnicze i inne nowotwory zgłaszano u pacjentów otrzymujących doustnie metotreksat w małych dawkach. Jednakże w trakcie leczenia doustnym metotreksatem w małych dawkach wystąpiły przypadki chłoniaka złośliwego, które całkowicie ustępowały po odstawieniu metotreksatu, bez konieczności aktywnego leczenia przeciw chłoniakowi. Jeśli chłoniak nie ustępuje, należy zastosować odpowiednie leczenie.

zespół rozpadu guza

podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywoływać „zespół rozpadu guza” u pacjentów z szybko rosnącymi guzami.

jednoczesne radioterapia

metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.

informacje o poradnictwie dla pacjentów

Patrz zatwierdzone przez FDA etykietowanie dla pacjentów (informacje dla pacjentów i Insructions for Use)

ryzyko toksyczności narządowej

Informuj pacjentów o ryzyku toksyczności narządowej, w tym przewodu pokarmowego, hematologicznego, wątrobowego, infekcyjnego, neurologicznego, płucnego, nerkowego i skórnego, jak również o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych, w przypadku których powinni skontaktować się ze swoim lekarzem. Należy poinformować pacjentów o konieczności ścisłej obserwacji, w tym okresowych badań laboratoryjnych w celu monitorowania toksyczności .

znaczenie właściwego dawkowania i podawania

zarówno lekarz, jak i farmaceuta powinni zwrócić uwagę pacjenta na to, że zalecaną dawkę przyjmuje się raz w tygodniu i że błędne codzienne stosowanie zalecanej dawki prowadzi do toksyczności śmiertelnej .

Rasuvo jest przeznaczony do stosowania pod nadzorem lekarza. Pacjenci nie powinni samodzielnie podawać leku, dopóki nie zostaną przeszkoleni przez personel medyczny. Należy ocenić zdolność pacjenta lub opiekuna do podawania produktu Rasuvo.

pacjentów należy poinstruować, aby używali miejsc podania na brzuchu lub udzie. Nie należy podawać leku w odległości 2 cali od pępka. Należy poinstruować pacjentów, aby nie podawali produktu rasuvo w ramiona ani w inne miejsca ciała, zgodnie z instrukcją użycia produktu rasuvo .

toksyczność Embrionalno-płodowa

• Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że nie należy rozpoczynać leczenia produktem Rasuvo przed wykluczeniem ciąży. Kobiety powinny być w pełni poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu, jeśli zajdą w ciążę podczas leczenia. Poinformuj pacjentkę, aby skontaktowała się z lekarzem, jeśli podejrzewają, że jest w ciąży .
• zaleca kobietom o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Rasuvo i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki .
• zaleca mężczyznom o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Rasuvo i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki .

niepłodność

Laktacja

zaleca kobietom, aby nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Rasuvo i przez tydzień po podaniu ostatniej dawki .

zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

należy poinformować pacjentów, że działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i zmęczenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

właściwe przechowywanie i usuwanie

zaleca się pacjentom przechowywanie produktu Rasuvo w temperaturze pokojowej (68 do 77°F lub 20 do 25°C). Informowanie pacjentów i opiekunów o potrzebie właściwego usuwania po użyciu, w tym użycia pojemnika na ostre odpady.

Toksykologia Niekliniczna

Rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

metotreksat oceniano w wielu badaniach na zwierzętach pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego z niejednoznacznymi wynikami. Chociaż istnieją dowody na to, że metotreksat powoduje uszkodzenia chromosomalne zwierzęcych komórek somatycznych i ludzkich komórek szpiku kostnego, znaczenie kliniczne pozostaje niepewne. Dostępne są dane dotyczące ryzyka ciąży i płodności u ludzi .

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

podsumowanie ryzyka

na podstawie opublikowanych doniesień i mechanizmu działania metotreksatu metotreksat może powodować toksyczne działanie na zarodek i płód oraz śmierć płodu po podaniu kobietom w ciąży . U kobiet w ciąży z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów produkt Rasuvo jest przeciwwskazany .

nie ma danych na temat zwierząt, które spełniają aktualne normy dotyczące nieklinicznych badań toksyczności rozwojowej. Szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień u wskazanych populacji nie jest znane. Wszystkie ciąże mają podstawowe ryzyko wady wrodzonej, utraty lub innych niekorzystnych skutków. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie uznanych ciąż wynosi odpowiednio 2 – 4% i 15 – 20%.

dane

dane dotyczące ludzi

opublikowane dane dotyczące przypadków, przeglądów literatury i badań obserwacyjnych wskazują, że narażenie na metotreksat w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności dla zarodka i płodu oraz śmierci płodu. Narażenie na metotreksat w pierwszym trymestrze ciąży wiąże się ze zwiększoną częstością samoistnych poronień i wieloma niekorzystnymi skutkami rozwojowymi, w tym anomaliami czaszki, dysmorfizmem twarzy, zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego, zaburzeniami kończyn, a czasami anomaliami serca i upośledzeniem umysłowym. Działania niepożądane związane z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze ciąży obejmują wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu i nieprawidłowości czynnościowe. Ponieważ metotreksat jest szeroko rozpowszechniony i utrzymuje się w organizmie przez dłuższy czas, istnieje potencjalne ryzyko dla płodu z uprzedniego narażenia na metotreksat.

prospektywne wieloośrodkowe badanie oceniało wyniki ciąży u kobiet przyjmujących metotreksat w dawce mniejszej lub równej 30 mg/tydzień po zapłodnieniu. Częstość poronień u kobiet w ciąży narażonych na działanie metotreksatu wynosiła 42,5% (95% przedział ufności 29,2-58,7), co było wyższe niż u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w stanie nienaświetlonym (22,5%, 95% CI 16,8-29,7) i pacjentów z chorobami nienaświetlonymi z chorobami nieautoimmunologicznymi (17,3%, 95% CI 13-22).8). Wśród żywych urodzeń odsetek poważnych wad wrodzonych u kobiet w ciąży narażonych na metotreksat po zapłodnieniu był wyższy niż u pacjentów nie naświetlonych z chorobą autoimmunologiczną (skorygowany współczynnik szans (OR) 1, 8) i pacjentów nie naświetlonych z chorobą nieautoimmunologiczną (skorygowany lub 3, 1) (2, 9%).Poważne wady wrodzone związane z ciążą po zapłodnieniu metotreksatem nie zawsze były zgodne z niepożądanymi skutkami rozwojowymi związanymi z metotreksatem.

Laktacja

podsumowanie ryzyka

ograniczona Literatura donosi o obecności metotreksatu w mleku kobiecym w małych ilościach po doustnym podaniu metotreksatu, przy czym największy stosunek stężenia w mleku kobiecym do stężenia w osoczu wynosi 0, 08:1. Brak dostępnych informacji na temat wpływu metotreksatu na niemowlę karmione piersią lub na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych metotreksatu u niemowląt karmionych piersią, w tym zahamowania czynności szpiku, zaleca się kobietom nie karmić piersią podczas leczenia produktem Rasuvo i przez tydzień po podaniu ostatniej dawki.

kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

testy ciążowe

sprawdzają stan ciąży kobiet o potencjale rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Rasuvo.

antykoncepcja

kobiety

Rasuvo może powodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży . Zaleca kobietom o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rasuvo.

Mężczyźni

metotreksat może powodować uszkodzenie chromosomów plemników. Należy zalecić mężczyznom z partnerkami o potencjale rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu Rasuvo.

niepłodność

kobiety

na podstawie opublikowanych doniesień o niepłodności kobiet po leczeniu metotreksatem, zaleca się kobietom o potencjale rozrodczym, że Rasuvo może powodować zaburzenia płodności i zaburzenia miesiączkowania w trakcie i po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy niepłodność może być odwrócona u wszystkich kobiet dotkniętych chorobą.

Mężczyźni

na podstawie opublikowanych doniesień o niepłodności męskiej po leczeniu metotreksatem, mężczyźni o potencjale rozrodczym doradzają, że Rasuvo może powodować niepłodność lub oligospermię w trakcie i po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy niepłodność może być odwrócona u wszystkich dotkniętych mężczyzn.

stosowanie u dzieci

nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności metotreksatu, w tym Produktu Rasuvo, u dzieci z łuszczycą.

nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu rasuvo u dzieci z chorobami nowotworowymi.

bezpieczeństwo stosowania i skuteczność metotreksatu ustalono u dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów .

opublikowane badania kliniczne oceniające stosowanie metotreksatu u dzieci i młodzieży (tj. pacjentów w wieku od 2 do 16 lat) z pJIA wykazały bezpieczeństwo porównywalne do bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów .

Rasuvo nie zawiera środka konserwującego. Nie zaleca się jednak stosowania metotreksatu w postaci iniekcji zawierających konserwant alkohol benzylowy u noworodków. Zgłaszano przypadki śmiertelnego „zespołu sapania” u noworodków (dzieci w wieku poniżej jednego miesiąca) po podaniu dożylnym roztworów zawierających konserwant alkohol benzylowy. Objawy obejmują uderzający początek dyszącego oddechu, niedociśnienie, bradykardię i zapaść sercowo-naczyniową. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych metotreksatem podawanym dożylnie w dawce pośredniej (1 gm/m2 pc.) obserwowano nieoczekiwanie zwiększoną częstość występowania ciężkich neurotoksyczności, często objawiających się napadami uogólnionymi lub ogniskowymi.

stosowanie w podeszłym wieku

badania kliniczne metotreksatu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Na ogół, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, biorąc pod uwagę większą częstość występowania pogorszenia czynności wątroby i nerek, zmniejszenia zapasów kwasu foliowego, współistniejącej choroby lub innej terapii farmakologicznej (tj. zaburzającej czynność nerek, metabolizmu metotreksatu lub kwasu foliowego) w tej populacji . Ponieważ pogorszenie czynności nerek może być związane ze zwiększeniem działań niepożądanych, a pomiary stężenia kreatyniny w surowicy mogą być nadmiernie oszacowane u osób w podeszłym wieku, należy rozważyć zastosowanie bardziej dokładnych metod (np. klirens kreatyniny). Pomocne może być również stężenie metotreksatu w surowicy. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być ściśle monitorowani pod kątem wczesnych objawów toksyczności dla wątroby, szpiku kostnego i nerek. W sytuacjach przewlekłego stosowania niektóre działania toksyczne mogą być zmniejszone przez suplementację kwasu foliowego.

doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu sugeruje, że występowanie zahamowania czynności szpiku kostnego, małopłytkowości i zapalenia płuc może nasilać się wraz z wiekiem .

zaburzenie czynności nerek

eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Pacjenci tacy wymagają szczególnie uważnego monitorowania toksyczności i wymagają zmniejszenia dawki lub, w niektórych przypadkach, przerwania podawania produktu rasuvo.

zaburzenia czynności wątroby

nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę metotreksatu. Produkt Rasuvo jest przeciwwskazany u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby lub inną przewlekłą chorobą wątroby. Pacjenci z otyłością, cukrzycą, zwłóknieniem wątroby lub stłuszczeniem wątroby są narażeni na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby i zwłóknienia wtórnego do metotreksatu i powinni być ściśle monitorowani .