By Paul B. Chapman, MD
listopad 25, 2019

Paul B. Chapman, MD

w leczeniu zaawansowanego czerniaka zmutowanego BRAF V600 mamy teraz trzy kombinacje inhibitorów BRAF/mek zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. żywności i leków: dabrafenib/trametynib, wemurafenib/Kobimetynib i enkorafenib/binimetinib. Chociaż profile toksyczności dla tych kombinacji są nieco inne, kombinacje są dość równoważne pod względem skuteczności; odsetek odpowiedzi waha się od 63% do 69%, a odsetek przeżycia wolnego od progresji po 18 miesiącach waha się od 30% do 40% dla każdej kombinacji.1-4

jak czerniak rozwija oporność na te terapie zostało dobrze wypracowane. W prawie wszystkich przypadkach czerniak rozwija zmiany genetyczne lub epigenetyczne, które reaktywują szlak ERK, nawet w obecności inhibitorów RAF. Najczęściej zmiany te prowadzą do zwiększonej dimeryzacji RAF-RAF (poprzez nabycie aktywującej mutacji NRAS lub opracowanie wariantu splicingu BRAF V600E, który umożliwia dimeryzację niezależną od RAS) lub zwiększonego stężenia zmutowanego białka BRAF poprzez amplifikację lub nadekspresję genu.

spośród trzech kombinacji inhibitorów BRAF/mek, dabrafenib/trametynib był pierwszym, który został zatwierdzony, więc mamy najdłuższą obserwację u pacjentów z przerzutowym czerniakiem leczonych tą kombinacją. Jak oceniono w tym wydaniu postu ASCO, Robert i wsp. opublikowali 5-letnie dane dotyczące pacjentów leczonych dabrafenibem / trametynib5 i poinformowali o szacowanym całkowitym 5-letnim okresie przeżycia bez progresji choroby wynoszącym 19%. Ich dane wskazują, że lepsze przeżycie wolne od progresji było związane ze starszym wiekiem, niższym poziomem dehydrogenazy mleczanowej (LDH), mniej niż trzema miejscami przerzutów, lepszym stanem wydajności, płcią żeńską i mutacją V600E, a nie mutacją v600k. Zgłaszali oni, że 5-letni wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z prawidłowym poziomem LDH i mniej niż w trzech miejscach z przerzutami wynosił 31%. Wśród pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź radiologiczną, dobrą wiadomością było to, że 5-letnie przeżycie bez progresji choroby wynosiło 49%. Złą wiadomością było to, że pomimo braku choroby wykrywalnej radiologicznie, 51% pacjentów nadal miało czerniaka zdolnego do rozwoju oporności i nawrotów.

rodzi to pytanie, czy przerwanie leczenia inhibitorem RAF/mek jest kiedykolwiek bezpieczne, nawet u pacjentów, którzy uzyskali doskonałą odpowiedź. Interesującą podgrupą było 88 pacjentów z całkowitą lub częściową odpowiedzią, którzy przerwali leczenie przed progresją choroby z tego czy innego powodu. Niestety, tylko 15 pacjentów otrzymało informacje kontrolne, więc pytanie pozostaje bez odpowiedzi.

niebezpieczeństwa porównań krzyżowych

naturalne jest pytanie, jak te wyniki porównują się z pacjentami leczonymi wcześniej inhibitorami punktów kontrolnych. Istnieją ograniczone dane na temat 5-letniej obserwacji terapii inhibitorem punktu kontrolnego, a takie porównania krzyżowe są obarczone kwestiami ważności i tak. Badanie KEYNOTE – 001 wykazało, że szacowane 5-letnie przeżycie bez progresji choroby wynosiło 29% u pacjentów nieleczonych wcześniej, ale opierało się na kilku obserwowanych przez tak długi czas pacjentach.

Ostatnio, Larkin i wsp. podali 5-letnią obserwację Mata kontrolnego 067.7 5-letnie przeżycie bez progresji choroby u pacjentów z mutacjami BRAF V600 leczonych skojarzonym nivolumabem i ipilimumabem wynosiło 38%, a w przypadku samego nivolumabu 22%. Chociaż 38% jest nieco wyższa niż 19% zaobserwowane w raporcie Roberta i wsp, 22% nie różni się zbytnio od 19%.

ten wynik może skusić lekarzy do stwierdzenia, że długotrwałe przeżycie bez progresji po leczeniu dabrafenibem/trametynibem jest podobne do leczenia nivolumabem, ale gorsze od leczenia ipilimumabem/nivolumabem. Jednak takich porównań krzyżowych nie można uznać za wiarygodne,a randomizowane badanie porównawcze byłoby potrzebne do określenia względnej skuteczności. Dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia są jeszcze trudniejsze do zinterpretowania, biorąc pod uwagę, że częstość i jakość leczenia po progresji choroby były zmienne.

w przypadku wcześniej nieleczonego pacjenta z mutacją BRAF V600E wyniki tych badań nadal nie mogą odpowiedzieć na pytanie, czy wstępna terapia inhibitorem BRAF/MEK jest lepsza czy gorsza od wstępnej terapii inhibitorem punktu kontrolnego. Na szczęście, randomizowane próby, które powinny pomóc odpowiedzieć na to pytanie są w toku. W międzyczasie argumentem przemawiającym za wstępną terapią ipilimumabem / nivolumabem są lepsze 5-letnie dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji choroby. Inną zaletą monoterapii ipilimumabem/nivolumabem lub nivolumabem jest fakt, że pacjenci, którzy reagują na leczenie, mogą przerwać leczenie z niskim ryzykiem nawrotu choroby. Nie jest jasne, czy pacjenci reagujący na leczenie inhibitorem BRAF/mek mogą być bezpiecznie przerwani. Wadą terapii inhibitorem punktu kontrolnego jest związek z niektórymi trwałymi działaniami toksycznymi, takimi jak bielactwo i endokrynopatie (niedoczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, hipoadrenalizm, cukrzyca typu 1).

przyszłe strategie terapeutyczne

w przyszłości, jak możemy poprawić terapię inhibitorem BRAF/MEK? Jedną ze strategii jest testowanie przerywanych harmonogramów dawkowania. Dane in vitro wykazały, że hamowanie szlaku ERK szybko prowadzi do utraty sprzężenia zwrotnego hamowanie RAS.Przy zwiększonym stężeniu aktywowanego RAS występuje zwiększone tworzenie dimerów RAF-RAF, które nie są wrażliwe na obecne inhibitory BRAF. W ten sposób komórki czerniaka, które nie umarły, są w stanie przetrwać i ostatecznie akumulować zmiany genetyczne i epigenetyczne prowadzące do oporności. Uważa się, że przerywane dawkowanie przywraca hamowanie sprzężenia zwrotnego RAS, zapobiegając dimeryzacji RAF i tym samym przywracając wrażliwość na inhibitory. Ponadto, przerywane dawkowanie może pozwolić na podanie większych dawek inhibitorów, co prowadzi do bardziej całkowitego zahamowania szlaku. Chociaż istnieją dane przedkliniczne wspierające tę koncepcję, brakuje 9 danych klinicznych wspierających tę strategię.

inną strategią poprawy terapii inhibitorami BRAF/MEK jest dodanie inhibitorów punktów kontrolnych. Kilka takich badań jest w toku, chociaż wczesne doświadczenia ostrzegają, że te kombinacje mogą być związane z nieoczekiwanymi działaniami toksycznymi.10

Preferencje kliniczne na razie

u większości pacjentów z mutacjami BRAF V600E, obecnie preferuję wstępną terapię inhibitorami punktów kontrolnych, biorąc pod uwagę, że trwałość odpowiedzi może pozwolić pacjentom na przerwanie terapii. U pacjentów, którzy nie tolerują działań toksycznych związanych z terapią inhibitorami punktów kontrolnych, 5-letnie dane kontrolne dotyczące dabrafenibu/trametynibu, przedstawione przez Roberta i wsp., potwierdzają, że trwałe korzyści można zaobserwować również w przypadku hamowania BRAF/MEK, zwłaszcza u pacjentów z prawidłowym poziomem LDH i mniej niż trzema miejscami przerzutów. ■

Dr Chapman jest onkologiem medycznym praktykującym w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku i profesorem medycyny w Weill Cornell Medical College.

ujawnienie: Dr Chapman otrzymał opłaty konsultacyjne od Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell i Array oraz wsparcie badawcze od Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib plus binimetynib versus wemurafenib lub encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Poprawa przeżycia całkowitego w czerniaku po połączeniu dabrafenibu i trametynibu. N Engl J Med 372: 30-39,2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H i inni: Dabrafenib i trametynib w porównaniu z dabrafenibem i placebo w przypadku zmutowanego czerniaka Wal600 BRAF: wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie III fazy. Lancet 386:444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: pięcioletnie wyniki leczenia dabrafenibem i trametynibem w czerniaku z przerzutami. N Engl J Med 381: 626-636,2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Pięcioletnie wyniki przeżycia u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych pembrolizumabem w badaniu KEYNOTE-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R i in.: pięcioletnie przeżycie w połączeniu z nivolumabem i ipilimumabem w zaawansowanym czerniaku. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: Relief of deep feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors attenuates their activity in brafv600e melanomas. Cancer Cell 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Modelowanie oporności na wemurafenib w czerniaku ujawnia strategię zapobiegania oporności na leki. Nature 494:251-255, 2013.

10. Ribas a, Hodi FS, Callahan m i in.: hepatotoksyczność w połączeniu z wemurafenibem i ipilimumabem. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.