nie wiadomo, czy ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych rozciąga się na dłuższy okres, tj. ponad cztery miesiące. Jednakże istnieją istotne dowody z kontrolowanych badań podtrzymujących u dorosłych z MDD, że leki przeciwdepresyjne opóźniają nawrót depresji.

Monitoruj wszystkich pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi pod kątem nasilenia i pojawienia się myśli i zachowań samobójczych, zwłaszcza podczas pierwszych kilku miesięcy terapii lekowej i w czasie zmian dawkowania. Członkowie rodziny lub opiekunowie pacjentów do monitorowania zmian w zachowaniu i powiadamiania świadczeniodawcy. Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, w tym ewentualne przerwanie leczenia produktem REXULTI u pacjentów, u których depresja jest w znacznym stopniu nasilona, lub u których występują pojawiające się myśli lub zachowania samobójcze.

działania niepożądane naczyniowo-mózgowe, w tym udar u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

w badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej rysperydon, arypiprazol i olanzapinę, częstość występowania udaru mózgu i przemijających napadów niedokrwiennych, w tym udaru fatalnego. Produkt REXULTI nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z otępieniem.

złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych zgłaszano potencjalnie śmiertelny zespół objawów, zwany czasem złośliwym zespołem neuroleptycznym (ZZN). Klinicznymi objawami NMS sąhiperpireksja, sztywność mięśni, zaburzenia stanu psychicznego i dowody stabilności autonomiczności. Dodatkowe objawy mogą obejmować zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej,mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek.

w przypadku podejrzenia NMS należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REXULTI i zapewnić intensywne leczenie objawowe oraz monitorowanie.

późne dyskinezy

późne dyskinezy, zespół składający się z potencjalnie odwracalnych, mimowolnych ruchów dyskinetycznych, może rozwinąć się u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi. Ryzyko wydaje się być najwyższe wśród osób starszych,zwłaszcza starszych kobiet, ale nie jest możliwe przewidzenie, którzy pacjenci prawdopodobnie rozwiną zespół. Czy leki przeciwpsychotyczne różnią się potencjałem, aby spowodować późne dyskinezy nie jest znane.

ryzyko późnych dyskinez i prawdopodobieństwo, że staną się one nieodwracalne zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia i dawką kumulacyjną. Zespół może rozwinąć się po stosunkowo krótkim leczeniuokres, nawet w małych dawkach. Może również wystąpić po przerwaniu leczenia.

nie jest znane leczenie stwierdzonych przypadków dyskinez, chociaż zespół może ustąpić, częściowo lub całkowicie,w przypadku przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Samo leczenie przeciwpsychotyczne może jednak tłumić (lub częściowo tłumić) objawy przedmiotowe i podmiotowe tezyndromu, prawdopodobnie maskując proces leżący u podstaw. Wpływ objawowej supresji na długotrwały przebieg zespołu jest nieznany.

biorąc pod uwagę powyższe rozważania, lek REXULTI należy przepisywać w sposób, który najprawdopodobniej zmniejszy ryzyko późnych dyskinez. Przewlekłe leczenie przeciwpsychotyczne powinno być zazwyczaj zarezerwowane dla pacjentów: (1), którzy cierpią na przewlekłą chorobę, o której wiadomo, że reagują na leki przeciwpsychotyczne;oraz (2) dla których nie są dostępne lub właściwe alternatywne, skuteczne, ale potencjalnie mniej szkodliwe metody leczenia. U pacjentów, którzy wymagają przewlekłegoleczenia, należy stosować najmniejszą dawkę i najkrótszy czas leczenia wymagany do uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej. Okresowo ponownie oceniaj potrzebę kontynuacjileczenie.

w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych późnych dyskinez u pacjentów leczonych produktem rexulti, należy rozważyć odstawienie leku. Jednak niektórzy pacjenci mogą wymagać leczenia produktem REXULTI pomimo obecności tezyndromu.

zmiany metaboliczne

nietypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym REXULTI, powodowały zmiany metaboliczne, w tym hiperglikemię, cukrzycę,dyslipidemię i przyrost masy ciała. Chociaż wykazano, że wszystkie leki z tej klasy powodują pewne zmiany metaboliczne, każdy lek ma swój własnyspecyficzny profil ryzyka.

Hiperglikemia i cukrzyca

u pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano hiperglikemię, w niektórych przypadkach skrajną i związaną z kwasicą, śpiączką hiperosmolarną lub zgonem. Zgłaszano przypadki hiperglikemii u pacjentów leczonych produktem REXULTI . Należy ocenić stężenie glukozy fastingplasma przed lub wkrótce po rozpoczęciu stosowania leków przeciwpsychotycznych i okresowo monitorować podczas długotrwałego leczenia.

duże zaburzenie depresyjne

w 6-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w stałej dawce u pacjentów z MDD, odsetek pacjentów z przesunięciami w czasie postuglukozy z normy (<100 mg/dL) do wysokiej (≥126 mg/dL) i Granicznej (≥100 i < 126 mg/dl) do dużych wartości były podobne u pacjentów leczonych produktem rexulti i placebo.

w długoterminowych, otwartych badaniach nad depresją, 5% pacjentów z prawidłowym wyjściowym poziomem glukozy na czczo doświadczyło zmiany na wysoki podczas przyjmowania leku REXULTI + Antidepressant (ADT); 25% pacjentów z szybkim postem granicznymglukoza doświadczyła zmiany na wysoką. Łącznie 9% pacjentów z prawidłową lub graniczną glukozą na czczo doświadczyło zmiany w kierunku wysokiego stężenia glukozy na czczo podczas długotrwałych badań nad depresją.

schizofrenia

W 6-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w stałej dawce u pacjentów ze schizofrenią, odsetek pacjentów z przesunięciami glukozy na czczo z wartości prawidłowej (<100 mg/dL) do wysokiej (≥126 mg/dL) lub granicy (≥100 i<126 mg (dl) do dużych wartości były podobne u pacjentów leczonych produktem rexulti i placebo.

w długoterminowych, otwartych badaniach dotyczących schizofrenii, 8% pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem glukozy na czczo podczas przyjmowania leku REXULTI doświadczyło zmiany stężenia glukozy na czczo z normalnego do wysokiego. Łącznie, 10% pacjentów znormalną lub graniczną glukozą na czczo doświadczyło przejścia do wysokiego poziomu glukozy na czczo w długoterminowych badaniach schizofrenii.

Dyslipidemia

atypowe leki przeciwpsychotyczne powodują niepożądane zmiany u lipidów. Przed lub wkrótce po rozpoczęciu leczenia lekami przeciwpsychotycznymi należy uzyskać profil stężenia lipidów na początku leczenia i okresowo monitorować w trakcie leczenia.

ciężkie zaburzenia depresyjne

w 6-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w stałej dawce u pacjentów z MDD, zmiany w cholesterolu całkowitym na czczo, cholesterolu Ldlcholesterolu i cholesterolu HDL były podobne u pacjentów leczonych produktem REXULTI i placebo. W tabeli 4 przedstawiono odsetek pacjentów ze zmianami stężenia fastingtriglicerydów.

Tabela 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

rexulti. U pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami trójglicerydów, U 17% wystąpiło przesunięcie do wysokiego poziomu, a u 0, 2% wystąpiło przesunięcie do bardzo wysokiego poziomu. Łącznie 0.U 6% pacjentów z prawidłowym stężeniem triglicerydów na czczo lub na czczo stwierdzono zmianę stężenia triglicerydów na bardzo wysokie stężenie triglicerydów podczas długotrwałych badań nad depresją.

schizofrenia

w 6-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w stałej dawce u pacjentów ze schizofrenią, zmiany stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL były podobne u pacjentów leczonych produktem REXULTI i placebo. Tabela 5 przedstawia odsetek pacjentów zzmiany trójglicerydów na czczo.

Tabela 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

w długoterminowych, otwartych badaniach dotyczących schizofrenii,u 6%(cholesterol całkowity), 2% (cholesterol LDL) zgłaszano przesunięcie początkowego stężenia cholesterolu na czczo z normalnego na wysoki, a U 17% (cholesterol HDL) pacjentów przyjmujących lek REXULTI. Spośród pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi poziomami trójglicerydów, 13% doświadczyło zmian w wysokim stężeniu, a 0,4% doświadczyło zmian w bardzo wysokim stężeniu trójglicerydów. Łącznie 0.6% pacjentów z prawidłowymi lub granicznymi trójglicerydami na czczo doświadczyło zmiany na bardzo wysokie stężenie trójglicerydów podczas długotrwałych badań schizofrenii.

zwiększenie masy ciała

obserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem REXULTI. Należy monitorować masę ciała na początku badania, a następnie często.

ciężkie zaburzenie depresyjne

Tabela 6 przedstawia dane dotyczące zwiększenia masy ciała podczas ostatniej wizyty i udziału dorosłych pacjentów ze wzrostem masy ciała o ≥7% w punkcie końcowym z 6-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów z MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

w długoterminowych, otwartych badaniach depresji, 4% pacjentów przerwało leczenie z powodu zwiększenia masy ciała. REXULTI wiązało się ze średnią zmianą masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych wynoszącą 2,9 kg w 26. tygodniu i 3,1 kg w 52. tygodniu. W długoterminowych, otwartych badaniach nad depresją u 30% pacjentów stwierdzono zwiększenie masy ciała o ≥7%, A U 4% zmniejszenie masy ciała o ≥7%.

schizofrenia

Tabela 7 przedstawia dane dotyczące przyrostu masy ciała podczas ostatniej wizyty i udziału dorosłych pacjentów ze wzrostem masy ciała o ≥7% w punkcie końcowym w 6-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów ze schizofrenią.

Tabela 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

w długoterminowych, otwartych badaniach schizofrenii, 0.6% pacjentów przerwało leczenie z powodu zwiększenia masy ciała. REXULTI był związany ze zmianą masy ciała o 1,3 kg w 26. tygodniu i o 2,0 kg w 26. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych 52.In w długotrwałych, otwartych badaniach dotyczących schizofrenii 20% pacjentów wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7%, a 10% wykazało zmniejszenie masy ciała o ≥7%.

patologiczny hazard i inne zachowania kompulsywne

opis przypadków po wprowadzeniu leku do obrotu sugeruje, że pacjenci mogą odczuwać intensywne popędy, szczególnie w przypadku hazardu, oraz niemożność kontrolowania tych popędów podczas przyjmowania leku REXULTI. Inne impulsy kompulsywne, zgłaszane rzadziej, obejmują: popędy seksualne, zakupy, jedzenie lub niepohamowane Jedzenie i inneimpulsywne lub kompulsywne zachowania. Ponieważ pacjenci mogą nie rozpoznawać tych zachowań jako nienormalnych, ważne jest,aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub pacjentów o rozwój nowych lub intensywnych popędów związanych z hazardem, kompulsywnych popędów seksualnych, kompulsywnych zakupów, objadania się lub kompulsywnego jedzenia, lub innych popędów podczas leczenia produktem REXULTI. W niektórych przypadkach,chociaż nie wszystkie, odnotowano, że impulsy ustały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Kompulsywne zachowania mogą spowodować szkodę dla pacjenta iinne, jeśli nie zostaną rozpoznane. Rozważ zmniejszenie dawki lub zatrzymanie leku IFA pacjent rozwija takie popędy.

leukopenia, Neutropenia i agranulocytoza

leukopenia i neutropenia zgłaszano podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. Podczas stosowania innych leków z tej grupy obserwowano agranulocytozę (w tym przypadki śmiertelne).

Możliwe czynniki ryzyka leukopenii i neutropenii obejmują stwierdzoną wcześniej małą liczbę białych krwinek (WBC) lub bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) oraz leukopenię lub neutropenię indukowaną przez lek w wywiadzie. U pacjentów z występującym wcześniej niskim wskaźnikiem WBC lub ANC lub leukopenią lubeutropenią indukowaną przez leki w wywiadzie, w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia często wykonuj morfologię krwi (CBC). U takich pacjentów należy rozważyć odstawienie produktu rexulti przy pierwszym objawie klinicznie istotnego spadku WBC przy braku innych czynników przyczynowych.

należy monitorować pacjentów z klinicznie istotną neutropenią lub gorączką lub innymi objawami lub objawami zakażenia i niezwłocznie leczyć, jeśli takie objawy lub objawy wystąpią. Należy przerwać podawanie produktu REXULTI pacjentom z bezwzględną liczbą neutrofili < 1000 / mm3 i kontynuować leczenie aż do wyzdrowienia.

niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia

atypowe leki przeciwpsychotyczne powodują niedociśnienie ortostatyczne i omdlenie. Na ogół ryzyko jest największe podczas początkowego dostosowywania dawki oraz podczas zwiększania dawki. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych produktu leczniczego rexulti + ADT u pacjentów z MDD, częstość występowania działań niepożądanych związanych z ortostatyczną zmianą leczenia u pacjentów leczonych produktem REXULTI+ADT w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo+ADT obejmowała: zawroty głowy (2% vs.2%) i ortostatyczną zmianę leczenia (0,1% VS. 0%). W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych produktu REXULTI u pacjentów ze schizofrenią, częstość występowania działań niepożądanych związanych z ortostatycznością u pacjentów leczonych produktem rexulti w porównaniu do pacjentów leczonych produktem toplacebo obejmowała: zawroty głowy (2% w porównaniu do 2%), niedociśnienie ortostatyczne(0, 4% w porównaniu do 0.2%) i omdlenia (0, 1% w porównaniu z 0%).

ortostatyczne parametry życiowe powinny być monitorowane u pacjentów, którzy są podatni na niedociśnienie (np. pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z odwodnieniem, hipowolemią, jednoczesnym leczeniem przeciwnadciśnieniowym), pacjentów ze stwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia) i pacjentów z chorobą naczyń mózgowych. Nie oceniano produktu REXULTI u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub chorobą sercowo-naczyniową. Tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych przed wprowadzeniem ich do obrotu.

upadki

leki przeciwpsychotyczne, w tym REXULTI, mogą powodować senność,niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i czuciową, co może prowadzić do upadków, a w konsekwencji do złamań lub innych urazów. U pacjentów z chorobami, schorzeniami lub lekami, które mogą nasilać te działania, należy wykonać ocenę fallrisk podczas rozpoczynania leczenia przeciwpsychotycznego i ponownie u pacjentów z długotrwałym leczeniem przeciwpsychotycznym.

napady padaczkowe

podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, REXULTI może powodować napady padaczkowe. Ryzyko to jest największe u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z warunkami obniżającymi próg drgawkowy. Warunki, które zmniejszają zatkaniezastęp może być bardziej rozpowszechniony u starszych pacjentów.

zaburzenia temperatury ciała

nietypowe leki przeciwpsychotyczne mogą zaburzać zdolność organizmu do obniżania temperatury ciała. Forsowne ćwiczenia, narażenie na ekstremalne ciepło, odwodnienie i leki antycholinergiczne mogą przyczynić się do podniesienia temperatury ciała incore; rexulti należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mogą doświadczać tych warunków.

dysfagia

dysmotyczność i aspiracja przełyku zostały powiązane z używaniem leków przeciwpsychotycznych. Leki przeciwpsychotyczne, w tym REXULTI, należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłyśnięcia.

potencjalne zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych

REXULTI, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, może wpływać na ocenę, myślenie lub zdolności motoryczne. W 6-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych przez placebo u pacjentów z MDD, senność (w tym sedację i hipersomnię)zgłaszano u 4% pacjentów leczonych produktem REXULTI+ADT w porównaniu do 1% pacjentów leczonych produktem placebo+ADT.

w 6-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentówz schizofrenią, senność (w tym sedację i hipersomnię) zgłaszano u 5% pacjentów leczonych produktem REXULTI w porównaniu do 3% pacjentów leczonych placebo.

pacjentów należy ostrzec przed operacją maszyn stwarzających zagrożenie, w tym pojazdów mechanicznych, do czasu uzyskania racjonalnej pewności, że leczenie produktem leczniczym rexulti nie wpływa na nich niekorzystnie.

informacje o poradnictwie dla pacjenta

poradź pacjentowi lub opiekunowi, aby przeczytał zatwierdzone przez FDA etykietowanie dla pacjentów (Przewodnik po lekach).

myśli i zachowania samobójcze

doradzają pacjentom i opiekunom, aby szukali przypadków samobójstwa, szczególnie na wczesnym etapie leczenia i gdy dawka jest dostosowywana w górę lub w dół, oraz poinstruują ich, aby zgłaszali takie objawy do lekarza .

Dawkowanie i sposób podawania

należy poinformować pacjentów, że lek REXULTI można przyjmować z pokarmem lub bez. Należy poinformować pacjentów o znaczeniu dalszego zwiększania dawkiwskazania .

złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS)

doradzają pacjentom o potencjalnie śmiertelnym przeciwstawiedziałaniu-złośliwym Zespole neuroleptycznym (NMS), który był zgłaszany w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. Radzić pacjentom skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się na pogotowie, jeśli doświadczają objawów NMS .

późne dyskinezy

doradzają pacjentom w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych późnej skinezji oraz kontaktują się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych nieprawidłowości .

zmiany metaboliczne

poinformuj pacjentów o ryzyku zmian metabolicznych, jak rozpoznać objawy hiperglikemii i cukrzycy oraz o potrzebie specyficznego monitorowania, w tym glukozy we krwi, lipidów i masy ciała .

patologiczny hazard i inne kompulsywne zachowania

doradzają pacjentom i ich opiekunom możliwość, że mogą doświadczać kompulsywnych popędów na zakupy,intensywnych popędów na hazard, kompulsywnych popędów seksualnych, niepohamowanego jedzenia i / lub innych kompulsywnych popędów oraz możliwości kontrolowania tych popędów podczas przyjmowania leku REXULTI. W niektórych przypadkach, ale niewszystkie, odnotowano, że impulsy zostały zatrzymane, gdy dawka została zmniejszona lub zatrzymany.

Leukopenia, Neutropenia i agranulocytoza

niedociśnienie ortostatyczne i omdlenie

informują pacjentów o ryzyku wystąpienia ortostatycznegopotlenienia i omdlenia, zwłaszcza na wczesnym etapie leczenia, a także w czasie ponownego rozpoczynania leczenia lub zwiększenia dawki .

ekspozycja na ciepło i odwodnienie

doradzają pacjentom w zakresie odpowiedniej opieki w celu uniknięcia przegrzania i odwodnienia .

ingerencja w sprawność poznawczą i motoryczną

należy zachować ostrożność u pacjentów przed wykonywaniem czynności wymagających szczególnej czujności, takich jak obsługa niebezpiecznych maszyn lub Obsługa pojazdu silnikowego, dopóki nie będą mieli racjonalnej pewności, że terapia REXULTI nie wpływa negatywnie na ich zdolność do wykonywania takich czynności .

jednoczesne leki

zalecają pacjentom informowanie swoich pracowników służby zdrowia o wszelkich zmianach w ich obecnych receptach lub lekach dostępnych bez recepty, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia istotnych klinicznie interakcji .

ciąża

należy poinformować pacjentki o stosowaniu produktu REXULTI w trzecim trymestrze ciąży i (lub) objawach pozapiramidowych i (lub) odstawiennych u noworodka oraz powiadomić lekarza o stwierdzonej lub podejrzewanej ciąży. Poinformuj pacjentki, że istnieje rejestr ekspozycji na ciążę, który monitoruje wyniki ciąży u kobiet narażonych na działanie leku REXULTI w czasie ciąży .

Toksykologia Niekliniczna

Rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Rakotwórczość

trwające całe życie badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach ICRmice i SD. Brexpiprazol podawano doustnie przez dwa lata maleinom i samicom myszy w dawkach 0,75, 2 i 5 mg/kg mc./dobę (od 0,9 do 6,1-krotności oralMRHD 4 mg/dobę w oparciu o mg/m2 powierzchni ciała) oraz samcom i samicom szczurów w dawkach odpowiednio 1, 3 i 10 mg/kg mc. oraz 3, 10 i 30 mg/kg mc./dobę (od 2,4 do 24 i od 7,3 do 73-krotności doustnej MRHD, mężczyznom i kobietom). U samic myszy częstość występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego zwiększała się we wszystkich dawkach, a częstość występowania raka gruczolakowabłonkowego zwiększała się o 2, 4 i 6, 1 razy więcej niż RHD. Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów u samców myszy. W badaniu therat brexpiprazol nie wykazywał działania rakotwórczego u obu płci w dawkach do 73 razy większych niż MRHD.

po przewlekłym podawaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano zmiany proliferacyjne i (lub) nowotworowe w gruczołach mammary i przysadce mózgowej gryzoni i uważa się je za prolaktyny. Możliwość zwiększenia stężenia brexpiprazolewu w surowicy wykazano zarówno u myszy, jak i u szczurów. Znaczenie dla ryzyka wykrycia nowotworów endokrynologicznych u gryzoni u ludzi nie jest znane.

mutageneza

Brexpiprazol nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji bakterii invitro (test Amesa). Brexpiprazol nie wykazywał działania klastogennego w teście mikrojąderkowym in vivo u szczurów i nie wykazywał działania genotoksycznego w teście nieplanowanej syntezy DNA in vivo/in vitro u szczurów. Invitro z komórkami ssaków brexpiprazol był klastogenny, ale tylko w dawkach, które ograniczały cytotoksyczność. Na podstawie wielu dowodów stwierdzono, że brexpiprazol nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla ludzi.

zaburzenia płodności

samice szczurów były leczone doustnymi dawkami 0, 3, 3 lub 30 mg/kg mc./dobę (0, 7, 7, 3 i 73-krotność doustnej MRHD w mg/m2 pc.) przed tomacją z nieleczonymi samcami i kontynuacją przez zapłodnienie i implantację.Zaburzenia cyklu rui i zmniejszenie płodności obserwowano po 3 i 30 mg / kg / dobę. Wydłużony czas parowania i zwiększone straty przedimplantacyjne obserwowano po dawce 30 mg/kg mc. / dobę.

samce szczurów były leczone doustnymi dawkami 3, 10 lub 100 mg/kg mc./dobę (7, 3, 24 I 240 razy większymi od doustnych MRHD w przeliczeniu na mg/m2 pc.) przez 63 dni przed kryciem z nieleczonymi samicami i przez 14 dni krycia. Nie obserwowano różnic w czasie kojarzenia się lub wskaźnikach płodności u mężczyzn w przypadku stosowania jakiejkolwiek dawki brexpiprazolu.

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

rejestr ekspozycji na ciążę

istnieje rejestr ekspozycji na ciążę, który monitoruje wyniki ciąży u kobiet narażonych na działanie produktu rexulti w czasie ciąży. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z Krajowym Rejestrem ciąży dla atypowych leków przeciwpsychotycznych pod numerem 1-866-961-2388 lub odwiedź http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

podsumowanie ryzyka

nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu rexulti u kobiet w ciąży w celu poinformowania o ryzyku związanym z narkotykami.Jednak noworodki, których matki są narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych, takich jakerexulti, w trzecim trymestrze ciąży, są narażone na ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych i (lub) odstawiennych. W badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję nie obserwowano działania teratogennego podczas doustnego podawania brexpiprazolu ciężarnym szczurom i rabbitom podczas organogenezy odpowiednio w dawkach do 73 i 146 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki ludzkiej (MRHD) wynoszącej 4 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m2 pc. Jednakże, gdy ciężarnym szczurom podawano brexpiprazol w okresie organogenezy przez laktację, liczba zgonów okołoporodowych szczeniąt wzrosła w 73-krotnym okresie MRHD . Podstawowe ryzyko poważnych wad urodzeniowych i poronień dla wskazanej populacji(populacji) nie jest znane. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronienia w klinicznie uznanych ciąż wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.

rozważania kliniczne

działania niepożądane u płodu/noworodka

objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne, w tym pobudzenie, wzmożone napięcie, hipotonia, drżenie, senność, niewydolność oddechowa i zaburzenia karmienia, zgłaszano u noworodków, których matki były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych w trzecim trymestrze ciąży. Objawy te różniły się nasileniem. Niektóre noworodki odzyskane w ciągu godzin lub dni bezposzczególne leczenie; inne wymagały długotrwałej hospitalizacji. Należy monitorować noworodki pod kątem objawów pozapiramidowych i (lub) odstawiennych oraz odpowiednio leczyć objawy.

dane

dane dotyczące zwierząt

ciężarne szczury były leczone doustnymi dawkami 3, 10 i 30 mg/kg mc./dobę (7, 3, 24 i 73 razy większymi od MRHD w przeliczeniu na mg / m2 pc.) brexpiprazolu w okresie organogenezy. Brexpiprazol nie był teratogenny i nie powodował niekorzystnych skutków rozwojowych w dawkach do 73 razy większych od MRHD.

ciężarnym królikom podawano doustnie dawki 10, 30 i 150 mg/kg mc./dobę (49,146 i 730 razy większe od MRHD) brexpiprazolu w okresie organogenezy. Brexpiprazol nie był teratogenny i nie powodował niekorzystnego wpływu na rozwój w dawkach do 146 razy większych od MRHD. U płodów obserwowano zmniejszenie masy ciała, opóźnione kostnienie oraz zwiększoną częstość występowania zmian trzewnych i kostnych po dawce 730 razy większej niż RHD, która powodowała toksyczność u matek.

w badaniu, w którym ciężarnym szczurom podawano oraldozy w dawce 3, 10 i 30 mg/kg mc./dobę (7.3, 24 i 73-krotność MRHD) w okresie organogenezy i w okresie laktacji liczba żywych urodzeń malała, a wczesne zgony poporodowe zwiększały się po podaniu dawki 73-krotnej MRHD.Zaburzenia karmienia przez matki, niska masa urodzeniowa i zmniejszenie masy ciała szczeniąt obserwowano 73 razy, ale nie 24 razy, w MRHD.

Laktacja

podsumowanie ryzyka

nie przeprowadzono badań dotyczących laktacji w celu oceny obecności brexpiprazolu w mleku kobiecym, wpływu brexpiprazolu na karmione niemowlę ani wpływu brexpiprazolu na produkcję mleka.Brexpiprazol występuje w mleku szczura. Należy wziąć pod uwagę korzyści rozwojowe i zdrowotne związane z karmieniem piersią wraz z klinicznym zapotrzebowaniem matki na Rexulti oraz potencjalnym niekorzystnym wpływem produktu rexulti na karmione piersią niemowlę lub jego stan macierzyński.

stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone. Leki przeciwdepresyjne zwiększały ryzyko myśli samobójczych iwybawienie u dzieci .

stosowanie w podeszłym wieku

badania kliniczne skuteczności produktu REXULTI nie obejmowały pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w celu ustalenia, czy odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi młodszych pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki dla starszych pacjentów powinien być ostrożny, zwykle zaczynając od niskiego końca dawki, odzwierciedlając większą częstotliwość zmniejszonej czynności wątroby, nerek i serca, współistniejących chorób i innych leków.

opierając się na wynikach badań dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki, farmakokinetyka doustnego podawania brexpiprazolu raz na dobę (do 3 mg/dobę przez 14 dni) jako terapii uzupełniającej u pacjentów w podeszłym wieku (70 do 85 lat, N=11) z MDD była porównywalna z obserwowanymi u dorosłych pacjentów z MDD.

leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko śmierci u osób starszych z psychozą związaną z otępieniem. REXULTI nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z otępieniem .

osoby o słabym metabolizmie CYP2D6

zaleca się dostosowanie dawki u znanych poormetabolizerów CYP2D6, ponieważ u tych pacjentów stężenie brexpiprazolu jest większe niż u osób o prawidłowym metabolizmie CYP2D6. Około 8% rasy kaukaskiej i 3-8% rasy czarnej/Afroamerykanów nie może metabolizować substratów CYP2D6 i są klasyfikowani jako słabi metaboliści (PM) .

zaburzenie czynności wątroby

należy zmniejszyć maksymalną zalecaną dawkę u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby (≥7 punktów w skali Child-Pugh). Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (≥7 w skali Child-Pugh) mieli zazwyczaj większą ekspozycję na brexpiprazol niż pacjenci z prawidłową czynnością wątroby . Większa ekspozycja może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu REXULTI .

zaburzenia czynności nerek

należy zmniejszyć maksymalną zalecaną dawkę u pacjentów z umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr<60 mL/minutę).Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (CLcr<60 mL/minutę) mieli większą ekspozycję na brexpiprazol niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek . Większe narażenie może zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych związanych z REXULTEM .

inne specyficzne populacje

nie jest wymagane dostosowanie dawkowania produktu REXULTI ze względu na płeć, rasę lub palenie tytoniu .