Ostrzeżenia

zawarte w punkcie „środki ostrożności”

środki ostrożności

zachowania i myśli samobójcze

leki przeciwpadaczkowe (AEDs), w tym rufinamid, zwiększają ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących te leki we wszystkich wskazaniach. Pacjenci leczeni AED w jakimkolwiek wskazaniu powinni być monitorowani pod kątem pojawienia się lub nasilenia depresji, myśli lub zachowań samobójczych i (lub) jakichkolwiek nietypowych zmian nastroju lub zachowania.

zbiorcze analizy 199 kontrolowanych placebo badań klinicznych (leczenie jedno-i wspomagające) z udziałem 11 różnych leków przeciwpadaczkowych wykazały, że pacjenci randomizowani do jednego z leków przeciwpadaczkowych mieli około dwukrotnie większe ryzyko (skorygowane ryzyko względne 1, 8, 95% CI:1, 2, 2, 7) myślenia lub zachowań samobójczych w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do placebo. W tych badaniach, których mediana trwania leczenia wynosiła 12 tygodni, szacowany wskaźnik częstości występowania zachowań lub myśli samobójczych wśród 27 863 pacjentów leczonych AED wynosił 0, 43% w porównaniu do 0.24% wśród 16 029 pacjentów otrzymujących placebo, co stanowi wzrost o około jeden przypadek myślenia lub zachowań samobójczych na 530 leczonych pacjentów. W badaniach odnotowano cztery samobójstwa u pacjentów leczonych lekami i żadnego u pacjentów otrzymujących placebo, ale liczba ta jest zbyt mała, aby można było wnioskować o wpływie leku na samobójstwo.

zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych w przypadku AED obserwowano już po 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia lekiem Aed i utrzymywało się przez okres ocenianego leczenia. Ponieważ większość badań włączonych do analizy nie trwała dłużej niż 24 tygodnie, nie można było ocenić ryzyka wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych w okresie dłuższym niż 24 tygodnie.

w analizowanych danych ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych było na ogół spójne wśród leków. Stwierdzenie zwiększonego ryzyka w przypadku leków przeciwpadaczkowych o różnych mechanizmach działania i różnych wskazaniach sugeruje, że ryzyko dotyczy wszystkich leków przeciwpadaczkowych stosowanych w jakimkolwiek wskazaniu. W analizowanych badaniach klinicznych ryzyko nie różniło się znacząco w zależności od wieku (od 5 do 100 lat). Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

względne ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych było większe w badaniach klinicznych dotyczących padaczki niż w badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń psychicznych lub innych schorzeń, ale bezwzględne różnice w ryzyku były podobne w przypadku padaczki i wskazań psychiatrycznych.

każdy, kto rozważa przepisanie rufinamidu lub innego AED, musi zrównoważyć ryzyko myśli lub zachowań samobójczych z ryzykiem nieleczonej choroby. Padaczka i wiele innych chorób, na które przepisywane są leki przeciwpadaczkowe, same w sobie wiążą się z zachorowalnością i śmiertelnością oraz zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych. Jeśli podczas leczenia wystąpią myśli i zachowania samobójcze, należy rozważyć, czy pojawienie się tych objawów u danego pacjenta może być związane z leczoną chorobą.

pacjenci, ich opiekunowie i rodziny powinni zostać poinformowani, że leki przeciwdrgawkowe zwiększają ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych i powinni być poinformowani o konieczności zachowania czujności w przypadku pojawienia się lub pogorszenia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji, wszelkich nietypowych zmian nastroju lub zachowania lub pojawienia się myśli samobójczych, zachowań lub myśli o samookaleczeniu. Zachowania budzące obawy należy niezwłocznie zgłaszać świadczeniodawcom.

reakcje ze strony ośrodkowego układu nerwowego

stosowanie rufinamidu było związane z działaniami niepożądanymi ze strony ośrodkowego układu nerwowego w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku 4 lat lub starszych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Najważniejsze z nich można podzielić na dwie ogólne kategorie: 1) senność lub zmęczenie oraz 2) zaburzenia koordynacji, zawroty głowy, zaburzenia chodu i ataksja.

senność wystąpiła u 24% pacjentów leczonych rufinamidem w porównaniu do 13% pacjentów otrzymujących placebo i doprowadziła do przerwania badania u 3% pacjentów leczonych rufinamidem w porównaniu do 0% pacjentów otrzymujących placebo. Zmęczenie zgłaszano u 10% pacjentów leczonych rufinamidem w porównaniu do 8% pacjentów otrzymujących placebo. Doprowadziło to do przerwania badań u 1% pacjentów leczonych rufinamidem i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

zawroty głowy zgłaszano u 2, 7% pacjentów leczonych rufinamidem w porównaniu do 0% pacjentów otrzymujących placebo i nie doprowadziły do przerwania badania.

ataksję i zaburzenia chodu zgłaszano odpowiednio u 5, 4% i 1, 4% pacjentów leczonych rufinamidem w porównaniu z żadnym pacjentem otrzymującym placebo. Żadna z tych reakcji nie doprowadziła do przerwania badań.

w związku z tym pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą oni wystarczającego doświadczenia w stosowaniu rufinamidu, aby ocenić, czy wpływa to niekorzystnie na ich zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

skrócenie odstępu QT

formalne badania EKG serca wykazały skrócenie odstępu QT (średnio = 20 ms, dla dawek ≥2400 mg dwa razy na dobę) po zastosowaniu rufinamidu. W kontrolowanym placebo badaniu odstępu QT u większego odsetka pacjentów leczonych rufinamidem (46% po dawce 2400 mg, 46% po dawce 3200 mg i 65% po dawce 4800 mg) obserwowano skrócenie odstępu QT o ponad 20 ms przy Tmax w porównaniu z placebo (5 do 10%).

nie obserwowano zmniejszenia odstępu QT poniżej 300 msec w oficjalnych badaniach odstępu QT przy dawkach do 7200 mg na dobę. Co więcej, nie było sygnału do narkotyzmniejszona nagła śmierć lub arytmie komorowe.

stopień skrócenia odstępu QT wywołanego przez rufinamid nie ma żadnego znanego ryzyka klinicznego. Rodzinny zespół krótkiego QT wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nagłej śmierci i komorowych zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza migotania komór. Uważa się, że takie zdarzenia w tym zespole występują głównie wtedy, gdy skorygowany odstęp QT spadnie poniżej 300 msec. Dane niekliniczne wskazują również, że skrócenie QT jest związane z migotaniem komór.

pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego QT nie powinni być leczeni rufinamidem. Należy zachować ostrożność podczas podawania rufinamidu z innymi lekami, które skracają odstęp QT .

u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym rufinamid, zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości/reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), znanej również jako nadwrażliwość wielonarządowa. Sukienka może być śmiertelna lub zagrażać życiu. Sukienka zazwyczaj, choć nie wyłącznie, prezentuje gorączkę, wysypkę i / lub powiększenie węzłów chłonnych, w związku z zajęciem innych narządów, takich jak zapalenie wątroby, zapalenie nerek, nieprawidłowości hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni, czasami przypominające ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ważne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub powiększenie węzłów chłonnych, mogą być obecne, nawet jeśli wysypka nie jest widoczna. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w jego ekspresji, inne układy narządów nie zauważyć tutaj mogą być zaangażowane.

wszystkie przypadki DRESS zidentyfikowane w badaniach klinicznych z rufinamidem wystąpiły u dzieci w wieku poniżej 12 lat, wystąpiły w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustąpiły lub uległy poprawie po przerwaniu leczenia rufinamidem. DRESS zgłaszano również u dorosłych i dzieci przyjmujących rufinamid po wprowadzeniu produktu do obrotu.

jeśli podejrzewa się DRESS, należy natychmiast zbadać pacjenta, przerwać podawanie rufinamidu i rozpocząć inne leczenie.

odstawienie leków przeciwpadaczkowych

podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, rufinamid należy stopniowo odstawiać w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia napadów drgawkowych, zaostrzeń napadów lub stanu padaczkowego. Jeśli nagłe odstawienie leku jest konieczne z medycznego punktu widzenia, przejście na inny AED powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. W badaniach klinicznych odstawienie rufinamidu było osiągane poprzez zmniejszenie dawki o około 25% co 2 dni.

Status Epilepticus

oszacowanie częstości występowania stanu padaczkowego w trakcie leczenia u pacjentów leczonych rufinamidem jest trudne, ponieważ nie zastosowano standardowych definicji. W kontrolowanym badaniu dotyczącym zespołu Lennoxa i Gastauta U 3 z 74 (4,1%) pacjentów leczonych rufinamidem wystąpiły epizody, które można określić jako stan padaczkowy u pacjentów leczonych rufinamidem w porównaniu z żadnym z 64 pacjentów leczonych placebo. We wszystkich kontrolowanych badaniach, które obejmowały pacjentów z różnymi padaczkami, 11 z 1240 (0.9%) u pacjentów leczonych rufinamidem występowały epizody, które można określić jako stan padaczkowy, w porównaniu z żadnym z 635 pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

leukopenia

wykazano, że Rufinamid zmniejsza liczbę białych krwinek. Leukopenia (liczba białych krwinek < 3X109 L) była częściej obserwowana u 43 z 1171 (3,7%) pacjentów leczonych rufinamidem niż u 7 z 579 (1,2%) pacjentów otrzymujących placebo we wszystkich kontrolowanych badaniach klinicznych.

informacje o poradnictwie dla pacjenta

zaleca pacjentowi przeczytanie zatwierdzonych przez FDA etykiet dla pacjentów (informacje o pacjencie i instrukcje użytkowania).

informacje dotyczące podawania

• zalecają pacjentom przyjmowanie rufinamidu w postaci zawiesiny doustnej z pokarmem .
• należy poinformować pacjentów, którym przepisano zawiesinę doustną, aby energicznie wstrząsali butelką przed każdym podaniem oraz aby używali adaptera i strzykawki do podawania doustnego .

myślenie i zachowanie samobójcze

poinformuj pacjentów, ich opiekunów i rodziny, że leki przeciwpadaczkowe zwiększają ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych i należy ich poinformować o konieczności zachowania czujności w przypadku pojawienia się lub pogorszenia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji, wszelkich nietypowych zmian nastroju lub zachowania lub pojawienia się myśli samobójczych, zachowań lub myśli o samookaleczeniu. Zachowania budzące obawy należy niezwłocznie zgłaszać świadczeniodawcom.

reakcje ze strony ośrodkowego układu nerwowego

informują pacjentów o możliwości wystąpienia senności lub zawrotów głowy i odradzają im prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu uzyskania wystarczającego doświadczenia w stosowaniu rufinamidu w postaci zawiesiny doustnej, aby ocenić, czy wpływa to niekorzystnie na ich sprawność umysłową i (lub) ruchową .

wielonarządowe reakcje nadwrażliwości

należy poinformować lekarza o wystąpieniu wysypki związanej z gorączką .

interakcje z innymi lekami

• poinformuj pacjentki w wieku rozrodczym, że jednoczesne stosowanie rufinamidu w postaci zawiesiny doustnej z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć skuteczność tej metody antykoncepcji. Zaleca się pacjentom stosowanie dodatkowych niehormonalnych form antykoncepcji podczas stosowania rufinamidu w postaci zawiesiny doustnej .
• poinformować pacjentów, że alkohol w skojarzeniu z rufinamidem w postaci zawiesiny doustnej może powodować addycyjne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

ciąża

należy poinformować lekarza o zajściu w ciążę lub zamiarze zajścia w ciążę podczas leczenia. Zachęcaj pacjentki do zapisania się do północnoamerykańskiego rejestru ciąży leków przeciwpadaczkowych, jeśli zajdą w ciążę. Aby się zapisać, pacjenci mogą zadzwonić pod bezpłatny numer 1-888-233-2334 .

karmienie piersią

należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub zamiarze karmienia piersią .

Toksykologia Niekliniczna

Rakotwórczość, mutageneza, zaburzenia płodności

Rakotwórczość

Rufinamid podawano w diecie myszom w dawce 40, 120 i 400 mg/kg mc.na dobę oraz szczurom w dawce 20, 60 i 200 mg / kg mc. na dobę przez 2 lata. Dawki u myszy były związane z AUC w osoczu od 0, 1 do 1 razy większym od AUC w osoczu u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD, 3200 mg/dobę). U myszy po podaniu wszystkich dawek obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów (łagodnych guzów kości i (lub) gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych). U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków pęcherzykowych tarczycy w ogóle, z wyjątkiem małej dawki; mała dawka wynosi < 0, 1 razy więcej niż MRHD w przeliczeniu na mg/m2 pc.

mutageneza

Rufinamid nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames) in vitro ani w teście mutacji punktowej komórek ssaków in vitro. Rufinamid nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosomowej komórek ssaków in vitro ani w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego szczurów in vivo.

upośledzenie płodności

doustne podawanie rufinamidu (dawki 20, 60, 200 i 600 mg/kg mc.na dobę) samcom i samicom szczurów przed kojarzeniem i w trakcie kojarzenia, a także u samic do 6 dnia ciąży powodowało upośledzenie płodności (zmniejszenie częstości poczęć oraz wskaźników kojarzenia i płodności; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, implantacji i żywych zarodków; zwiększenie utraty przedimplantacji; zmniejszenie liczby plemników i ruchliwości) we wszystkich badanych dawkach. W związku z tym nie ustalono dawki niedziałającej. Najniższa badana dawka była związana z osoczowym AUC ≈ 0, 2 razy większym od osoczowego AUC u ludzi w MRHD.

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

ciąża Kategoria C

nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Rufinamid można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Rufinamid powodował toksyczny wpływ na rozwój podczas podawania doustnego ciężarnym zwierzętom w dawkach istotnych klinicznie.

Rufinamid podawano doustnie szczurom w dawkach 20, 100 i 300 mg/kg mc./dobę oraz królikom w dawkach 30, 200 i 1000 mg/kg mc. / dobę w okresie organogenezy (implantacja do zamknięcia podniebienia twardego); duże dawki są związane z AUC w osoczu ≈2 razy AUC w osoczu ludzkim po maksymalnej zalecanej dawce (MRHD, 3200 mg na dobę). U szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki obserwowano zmniejszenie masy płodu i zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości szkieletowych płodu. U królików śmierć zarodka i płodu, zmniejszenie masy ciała płodu oraz zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości trzewnych i szkieletowych płodu, poza małą dawką. Największa dawka badana na królikach była związana z aborcją. Dawki nie powodujące działania niepożądanego na rozwój zarodka i płodu szczura i królika (odpowiednio 20 i 30 mg/kg mc. na dobę) były związane z Osoczowymi wartościami AUC ≈ 0,2 razy większe niż u ludzi po MRHD.

w badaniu rozwoju przed – i pourodzeniowego u szczurów (dawkowanie od zagnieżdżenia do odsadzenia), przeprowadzonym przy doustnych dawkach 5, 30 i 150 mg/kg mc.na dobę (związane z AUC w osoczu do ≈1, 5 razy większe niż u ludzi w MRHD), obserwowano zmniejszenie wzrostu potomstwa i przeżywalności we wszystkich badanych dawkach. Nie ustalono dawki niedziałającej w przypadku niekorzystnego wpływu na rozwój przed – i pourodzeniowy. Najniższa badana dawka była związana z OSOCZOWYM AUC < 0, 1 razy większym niż u ludzi w MRHD.

rejestr ciąży

aby uzyskać informacje dotyczące skutków ekspozycji w okresie płodowym na rufinamid, lekarze powinni zalecić, aby ciężarne pacjentki przyjmujące rufinamid zapisały się do północnoamerykańskiego rejestru ciąży leków przeciwpadaczkowych. Można to zrobić, dzwoniąc pod bezpłatny numer 1-888-233-2334 i muszą to zrobić sami pacjenci. Informacje o rejestrze można również znaleźć na stronie internetowej http://www.aedpregnancyregistry.org/.

matki karmiące

Rufinamid jest prawdopodobnie wydzielany do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych rufinamidu u karmionych niemowląt, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność zostały ustalone u dzieci w wieku od 1 do 17 lat. Skuteczność rufinamidu u dzieci w wieku 4 lat i starszych oparto na odpowiednim i dobrze kontrolowanym badaniu rufinamidu, obejmującym zarówno dorosłych, jak i dzieci w wieku 4 lat i starszych z zespołem Lennoxa Gastauta. Skuteczność u pacjentów w wieku od 1 do mniej niż 4 lat oparto na pomostowym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania . Farmakokinetyka rufinamidu u dzieci w wieku od 1 do poniżej 4 lat jest podobna do farmakokinetyki u dzieci w wieku powyżej 4 lat i u dorosłych .

nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.

zastosowanie geriatryczne

badania kliniczne rufinamidu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Na ogół, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, Zwykle rozpoczynając od niskiego końca zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość występowania pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.

farmakokinetyka rufinamidu u osób w podeszłym wieku jest podobna do farmakokinetyki u osób młodych .

zaburzenie czynności nerek

farmakokinetyka Rufinamidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny< 30 mL / min) była podobna do farmakokinetyki u osób zdrowych. Należy rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów dializowanych .

zaburzenia czynności wątroby

nie zaleca się stosowania rufinamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (10 do 15 punktów w skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z łagodnymi (od 5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh) do umiarkowanych (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.