rak piersi odpowiada za 30% (252 710) nowych przypadków raka i 14% (40 610) zgonów z powodu raka u kobiet w wieku od 1 do 2 lat .USA, według statystyk z 2017 roku. Z wyjątkiem przypadków kryzysu trzewnego, standard opieki w zaawansowanym raku piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (HR+) obejmuje terapię endokrynologiczną (ET) samą lub w połączeniu z terapią celowaną . Jednak wielu pacjentów z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym rakiem piersi postępuje w ciągu roku od leczenia jednoskładnikowymi inhibitorami aromatazy, a większość ostatecznie rozwija odporność endokrynologiczną . Dlatego kluczowe znaczenie ma określenie optymalnych opcji leczenia pierwszego rzutu, które opóźniają postęp choroby u pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami .

dostępne opcje pierwszego rzutu

klasyfikacja badań jako „pierwszego rzutu” jest często niejasna, ponieważ zarówno pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na (neo)adiuwant ET, jak i pacjenci nieleczeni NA ET są uważani za otrzymujących leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym raku piersi . Jednak, czynniki, takie jak różnice w biologii nowotworu, metody leczenia, i inicjacja i czas trwania wcześniejszego leczenia (jeśli w ogóle) są istotnymi względami, które informują o decyzjach leczenia . Aby opóźnić oporność endokrynologiczną, opracowano kilka terapii ukierunkowanych na szlak cyklin D1/kinazy zależnej od cyklin (CDK), w tym Ssacze docelowe inhibitory rapamycyny (mTOR), inhibitory fosfatydyloinozytol-3-kinazy (PI3K)/inhibitory kinazy białkowej B (AKT) i inhibitory CDK . Ukierunkowanie na szlak CDK4/6 poprzez leczenie inhibitorami CDK4 / 6 w skojarzeniu z letrozolem doprowadziło do istotnej poprawy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu z tym osiąganym w monoterapii ET w leczeniu pierwszego rzutu HR+ raka piersi .

obecnie trzy inhibitory CDK4/6, palbociclib, rybociclib i abemaciclib, są zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków (FDA) do stosowania jako terapia skojarzona pierwszego rzutu z inhibitorem aromatazy w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi z ujemnym receptorem HR+/ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2 -). Wykazano, że inhibitory CDK4/6 znacząco poprawiają medianę PFS w porównaniu z monoterapią hormonalną i (lub) placebo w randomizowanych badaniach . Rybocykllib jest doustnie biodostępną małą cząsteczką, która selektywnie hamuje CDK4 / 6, hamując w ten sposób fosforylację białka siatkówczaka, co zapobiega progresji cyklu komórkowego i zatrzymuje cykl komórkowy w fazie G1 . W 2017 r. rybociklib został zatwierdzony przez Amerykańską FDA na podstawie wyników badania III fazy MONALEESA-2 z udziałem 668 pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi (ClinicalTrials.gov nct01958021), w którym leczenie rybocyklamibem + letrozolem spełniało punkt końcowy PFS (współczynnik ryzyka (HR) = 0,56; 95% przedział ufności (CI) 0,43–0,72). Wstępne zatwierdzenie palbocyklbu przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków (FDA) oparte było na wynikach badania fazy 2 PALOMA-1 (nct00721409), w którym leczenie palbocyklbu + letrozol podwoiło PFS w porównaniu z jednorazowym letrozolem (20,2 vs 10,2 miesięcy, HR = 0,488, 95% CI 0,319-0,748, p = 0,0004) . W randomizowanym (stosunek 2:1) badaniu fazy 3 PALOMA-2 (NCT01740427) PFS u pacjentów leczonych palbocyklamib + letrozol wynosił 24,8 miesiąca (95% CI 22,1 do nieoznaczalnego) w porównaniu z 14,5 miesiąca (95% CI 12,9–17,1) w grupie placebo + letrozol (HR = 0,58; 95% CI 0,46–0,72; p < 0.001), A Współczynnik korzyści klinicznej (CBR) wynosił odpowiednio 84,9% w porównaniu z 70,3% w obu grupach . Zatwierdzenie pierwszego rzutu inhibitora abemaciclib + aromatazy oparte było na randomizowanym badaniu fazy 3 MONARCH 3 (nct02246621), w którym abemaciclib + inhibitor aromatazy znacząco wydłużył PFS w porównaniu z placebo + inhibitor aromatazy (mediana PFS: nie osiągnięto vs 14,7 miesiąca; HR = 0,54; 95% CI 0,41–0,72; p = 0,000021) . CBR wynosił 78,0% w grupie otrzymującej abemaciklib w porównaniu do 71,5% w grupie placebo. Inną dostępną opcją leczenia pierwszego rzutu dla zaawansowanego raka piersi HR+ jest fulwestrant w pełnej dawce, selektywny degradator receptora estrogenowego . W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu FALCON III fazy u pacjentek z HR+ rakiem piersi, PFS był znacząco wydłużony w przypadku leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg pierwszego rzutu (N = 230) w porównaniu z anastrozolem (N = 232) (HR = 0,797; 95% CI 0,637–0,999; P = 0,0486), z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 16,6 miesiąca w porównaniu do 13,8 miesiąca .

ogólne wyniki badania MONALEESA-2

MONALEESA-2 było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3, które zostało wcześniej szczegółowo opisane . Badanie MONALEESA-2 zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej i postanowieniami deklaracji Helsińskiej. Łącznie 668 pacjentów, od których uzyskano pisemną, świadomą zgodę, przydzielono losowo 1:1 do podawania doustnego albo rybocykllib + letrozol lub placebo + letrozol i zostały rozwarstwione według miejsca choroby (obecność lub brak przerzutów do wątroby i (lub) płuc). Kobiety po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi HR + / HER2 z ≥ 1 mierzalną zmianą (kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1. 1) lub ≥ 1 głównie lityczną zmianą kostną i statusem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 . Z badania wykluczono pacjentów, u których stosowano jakiekolwiek wcześniejsze leczenie układowe zaawansowanego raka piersi (w tym ET lub chemioterapię), zapalnego raka piersi lub aktywną chorobę serca lub zaburzenia czynności serca w wywiadzie (skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms). Podczas wstępnej analizy okresowej (Data odcięcia danych, 29 stycznia 2016 r.) badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy PFS. U pacjentów w grupie leczonej rybocyklami ryzyko względne progresji choroby było mniejsze o 44% (P = 3,29 × 10-6) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie leczonej rybocyklami 195 pacjentów (58%) pozostawało na leczeniu w porównaniu do 154 pacjentów (46%) w grupie placebo. Mediana PFS wystąpiła po 14,7 miesiącu w grupie placebo, ale nie została osiągnięta w grupie otrzymującej rybocykllib z powodu kontynuowania leczenia. CBR wynosiło 79,6% w grupie otrzymującej rybocykllib i 72,8% w grupie otrzymującej placebo w populacji zamierzonej do leczenia oraz odpowiednio 80,1% i 71,8% u pacjentów z mierzalną chorobą (P = 0,02 dla obu populacji). Najczęstsze działania niepożądane (AEs) występujące u ≥ 20% badanej populacji to neutropenia, nudności, zakażenia, zmęczenie, biegunka, łysienie, leukopenia, wymioty, bóle stawów, zaparcia, bóle głowy i uderzenia gorąca. Do najczęstszych objawów AEs stopnia 3/4 (> 3%) należały neutropenia, leukopenia, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zakażenia i wymioty. AEs prowadzący do zmniejszenia dawki rybocyklbu wystąpił u 50,6% pacjentów otrzymujących rybocyklb + letrozol w porównaniu z 4.2% u pacjentów otrzymujących placebo + letrozol, a trwałe odstawienie rybocyklibu + letrozol z powodu AEs nastąpiło u 7,5% pacjentów. Działania niepożądane prowadzące najczęściej do zmniejszenia dawki to neutropenia (N = 104/169 pacjentów ze zmniejszeniem dawki z powodu działania niepożądanego w grupie otrzymującej rybocykllib w porównaniu z żadnym pacjentem w grupie otrzymującej placebo). Zgony w trakcie leczenia, niezależnie od Związku przyczynowego, odnotowano u trzech pacjentów (0,9%) leczonych rybocyklamib + letrozol w porównaniu do jednego pacjenta (0,3%) leczonych placebo + letrozol. Przyczynami zgonów u pacjentów przyjmujących rybocyklib + letrozol były postępująca choroba, zgon (przyczyna nieznana) i nagła śmierć (w przypadku hipokalemii stopnia 3.i wydłużenia odstępu QT stopnia 2.). Dane demograficzne populacji włączonych do analiz podgrup MONALEESA-2 były dobrze zrównoważone, a mediana czasu trwania badania we wszystkich podgrupach wynosiła ≥ 12 miesięcy. Mediana wyników PFS i CBR sprzyjała grupie rybocyklów we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach. Profil bezpieczeństwa rybocykllibu i letrozolu był podobny we wszystkich podgrupach(Tabela 1). Wyniki drugiej okresowej analizy przeżycia całkowitego (Data cut-off, 2 stycznia 2017 r.) preparatu MONALEESA-2 wykazały, że korzyść z PFS utrzymywała się dla rybocyklibu na poziomie 25,3 miesiąca w porównaniu z 16,0 miesiąca w grupie placebo (HR = 0,568; 95% CI 0,457–0,704; p = 9,63 × 10-8), przy stałej korzyści z PFS w podgrupach pacjentów (Hortobagyi GN i wsp. Zaktualizowane wyniki z MONALEESA-2, badania III Fazy rybocykllibu pierwszego rzutu + letrozol w zaawansowanym raku piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, ujemnym HER2. Plakat prezentowany na dorocznym spotkaniu American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, USA; 2-6 Czerwca 2017 R.) (Rys. 1). W niniejszym przeglądzie omówione zostaną jednak wyniki tymczasowego odcięcia danych PFS (29 stycznia 2016 r.), o ile nie zaznaczono inaczej.

pacjenci w podeszłym wieku

szacuje się, że ponad 40% pacjentek z rakiem piersi jest w wieku ≥ 65 lat . W porównaniu z młodszymi kobietami, rak piersi u kobiet w podeszłym wieku (≥ 65 lat) był związany z mniej agresywnym przebiegiem choroby, większą częstością chorób współistniejących, większym unikaniem operacji chirurgicznych i niższym włączeniem do badania ze względu na kryteria wykluczenia lub toksyczność leczenia . Czynniki te, oprócz funkcji związanych z wiekiem i jakości życia, wpływają na decyzje dotyczące leczenia.

w badaniu MONALEESA-2, 295 pacjentów (44%) było w wieku ≥ 65 lat, z czego 150 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej rybocyklib + letrozol; pozostali pacjenci otrzymywali placebo + letrozol. U pacjentów w wieku< w wieku 65 lat, 184 losowo przydzielono do grupy otrzymującej rybocykllib, a 186 losowo do grupy otrzymującej placebo. Ogólnie, charakterystyka wyjściowa była zrównoważona pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat, z wyjątkiem wyższego odsetka oceny stanu sprawności wg ECOG 1 wśród pacjentów w podeszłym wieku. Skojarzenie rybocykllibu z letrozolem znacząco poprawiło PFS w porównaniu z placebo i letrozolem, zarówno u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (HR = 0,608, 95% CI 0,394-0.937) oraz u pacjentów < w wieku 65 lat (HR = 0,523, 95% CI 0,378–0,723; Fig. 2a, 1b). U pacjentów w wieku ≥ 65 lat mediana PFS wynosiła 18,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo i letrozol w porównaniu z 13,0 miesiąca u pacjentów w wieku < 65 lat. Mediana PFS nie została osiągnięta w podgrupach pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat w grupie rybocykllib + letrozol. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) w grupie otrzymującej rybocyklin w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosił 37% w porównaniu z 31%, w porównaniu z 44% w porównaniu z 25% u pacjentów w wieku < 65 lat.

krzywe Kaplana-Meiera pokazujące wyniki PFS dla pacjentów w wieku < 65 lat, b pacjentów w wieku ≥ 65 lat, C pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych, d pacjentów z dużym obciążeniem chorobą i E pacjentów z chorobą de novo. Przedział ufności CI, współczynnik ryzyka HR, nieosiągnięty NR, czas przeżycia bez progresji PFS

profil bezpieczeństwa rybocykllibu i letrozolu u pacjentów w wieku ≥ 65 lat był podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku < 65 lat i był zgodny z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego .pełna populacja (tabela 1). AEs stopnia 3 / 4 U ≥ 20% pacjentów w obu ramionach (rybocykllib vs placebo) to neutropenia (≥ 65 lat, 60% vs 0%; < 65 lat, 59% vs 2%) i leukopenia (≥ 65 lat, 21% vs 1%; < 65 lat, 21% vs 1%); zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3/4 odnotowano u 9% vs 2% pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz u 10% vs 3% pacjentów w wieku< 65 lat. Przerwanie leczenia z powodu AEs w grupie otrzymującej rybocykllib i letrozol nastąpiło odpowiednio u 13% i 12% pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat. Przerwy w podawaniu leku z powodu AEs w grupie otrzymującej rybociklib wystąpiły u 71% pacjentów w wieku ≥ 65 lat i u 66% pacjentów w wieku < 65 lat. Zmniejszenie dawki z powodu AEs w grupie otrzymującej rybocykllib i letrozol wystąpiło odpowiednio u 53% i 49% pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat. Neutropenia była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania lub zmniejszenia dawki w obu grupach. Intensywność dawki rybocyklbu wynosiła 86% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i 90% u pacjentów w wieku < 65 lat. W grupie otrzymującej rybocykllib U 1 pacjenta w wieku ≥ 65 lat wystąpiło wydłużenie QTcF stopnia 3 (> 500 ms). Solidne dane dotyczące PFS oraz niski wskaźnik zmniejszenia dawki i przerwania leczenia sugerują, że rybocykllib + letrozol jest skuteczną opcją leczenia pierwszego rzutu niezależnie od wieku.

choroba trzewna

u 393 pacjentów (59%) z przerzutami do narządów wewnętrznych (w tym wątroby, płuc i (lub) innych miejsc przerzutów) (Burris HA i wsp. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z HR+/HER2– zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami trzewnymi lub chorobą tylko Kości: analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 6-10 grudnia 2016). Główną przyczyną przerwania leczenia w obu podgrupach pacjentów była progresja choroby u 28% w porównaniu z 47% pacjentów z chorobą trzewną (Grupa rybocyklowa w porównaniu z grupą placebo). Korzyści z leczenia rybocyklamibem i letrozolem zaobserwowano u pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych (Burris HA i wsp . Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z HR+/HER2– zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami trzewnymi lub chorobą tylko Kości: analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat zaprezentowany podczas sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 6-10 grudnia 2016) (rys. 2c). Mediana PFS nie została osiągnięta (95% CI od 19,3 do nieosiągniętego) w grupie otrzymującej rybocykllib i wynosiła 13,0 miesięcy (95% CI 12,6–16,5) w grupie otrzymującej placebo (HR = 0,535; 95% CI 0,385–0,742). U pacjentów z ≥ 3 przerzutami (duże obciążenie chorobą; Fig. 2d), zaobserwowano porównywalne wyniki (Verma s et al. Rybocyklib + letrozol vs placebo + letrozol u kobiet po menopauzie z HR + / HER2-zaawansowany rak piersi i wysoki ciężar choroby. Plakat prezentowany na konferencji IMPAKT Breast Cancer, Bruksela, Belgia; 4-6 maja 2017). Mediana PFS wynosiła 19,3 miesiąca (95% CI 17,1 do nieosiągniętego) w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol w porównaniu do 12,8 miesiąca (95% CI 9,8–16,5) w grupie otrzymującej placebo + letrozol (HR = 0,456; 95% CI 0,298-0,700). 12-miesięczny współczynnik PFS wynosił 71,5% w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol w porównaniu do 53,5% w grupie otrzymującej placebo + letrozol. Analiza best overall response (BOR) per RECIST v1.1 wykazały, że u 45% pacjentów w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol w porównaniu do 35% w grupie otrzymującej placebo + letrozol uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź BOR.

leczenie Rybocyklamib + letrozol u pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych wykazywało podobny profil bezpieczeństwa do obserwowanego w całej populacji, niezależnie od nasilenia choroby (Burris HA i wsp. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z HR+/HER2– zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami trzewnymi lub chorobą tylko Kości: analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 6-10 grudnia 2016; Verma s et al. Rybocyklib + letrozol vs placebo + letrozol u kobiet po menopauzie z HR + / HER2-zaawansowany rak piersi i wysoki ciężar choroby. Plakat prezentowany na konferencji IMPAKT Breast Cancer, Bruksela, Belgia; 4-6 maja 2017) (Tabela 1). U pacjentów z małym nasileniem choroby konieczne było przerwanie i zmniejszenie dawki rybocyklbu (w grupie otrzymującej rybocyklb + letrozol) odpowiednio u 153 (77,7%) i 109 (55,3%) pacjentów.; w przypadku placebo (w grupie placebo + letrozol) konieczne było przerwanie i zmniejszenie dawki odpowiednio u 79 (40,3%) i 12 (6,1%) pacjentów (Burris HA i wsp. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z HR+/HER2– zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami trzewnymi lub chorobą tylko Kości: analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 6-10 grudnia 2016). Przerwanie leczenia odnotowano u 83 pacjentów (42%) w grupie otrzymującej rybocyklin oraz u 111 pacjentów (57%) w grupie placebo, z czego 8% w grupie otrzymującej rybocyklin i 2% w grupie otrzymującej placebo było związane z AEs. Najczęstszymi objawami AEs prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie otrzymującej rybocyklib były zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowych (alat; 4,6%), wymioty (4,1%), zwiększenie aktywności aminotransferaz asparaginianowych (AspAT; 2,5%) i nudności (1,5%). W podgrupie pacjentów z dużym obciążeniem chorobą, AEs były przyczyną zmniejszenia dawki rybocyklbu u 50% pacjentów (w porównaniu z 4% w grupie placebo) i były przyczyną przerwania dawkowania odpowiednio u 74% i 11% pacjentów w grupie otrzymującej rybocyklb i w grupie placebo (Verma s i wsp. Rybocyklib + letrozol vs placebo + letrozol u kobiet po menopauzie z HR + / HER2-zaawansowany rak piersi i wysoki ciężar choroby. Plakat prezentowany na konferencji IMPAKT Breast Cancer, Bruksela, Belgia; 4-6 maja 2017). Wspólne AEs w podgrupie przerzutów trzewnych przedstawiono w tabeli 1. Neutropenia i leukopenia były najczęstszymi objawami AEs stopnia 3 / 4, niezależnie od nasilenia choroby. Ta subanaliza podkreśla, że rybocykllib + letrozol może zapewnić znaczące korzyści kliniczne u pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych.

choroba tylko Kości

rak piersi może niekorzystnie wpływać na zdrowie kości u pacjentów. Szacuje się, że rak piersi przerzuty do kości w około 65% do 85% pacjentów podczas przebiegu choroby . Kość stanowi również pierwsze miejsce przerzutów dla 26% do 50% pacjentów z rakiem piersi z przerzutami , a około 70% pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wykazuje przerzutową chorobę kości . W badaniu MONALEESA – 2 wyniki z podgrupy choroby tylko Kości (Grupa rybociclib, n = 69; grupa placebo, n = 78) były podobne do wyników w ogólnej populacji (Burris HA i wsp. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z HR+/HER2– zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami trzewnymi lub chorobą tylko Kości: analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 6-10 grudnia 2016). Liczba zdarzeń PFS wynosiła 18 w porównaniu z 32 w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + letrozol. Mediana PFS u pacjentów z chorobą wyłącznie kości nie została osiągnięta w porównaniu do 15,3 miesiąca odpowiednio w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol w porównaniu do grupy otrzymującej placebo + letrozol (HR = 0,690; 95% CI 0,381-1,249). Całkowitą lub częściową odpowiedź BOR obserwowano u 10% pacjentów w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol i U 4% w grupie otrzymującej placebo + letrozol.

Rybocyklib + letrozol u pacjentów z chorobą tylko Kości miał profil bezpieczeństwa zgodny z profilem obserwowanym w pełnej populacji (Burris HA i wsp. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z HR+/HER2– zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami trzewnymi lub chorobą tylko Kości: analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 6-10 grudnia 2016) (Tabela 1). Najczęściej występującymi AEs stopnia 3 / 4 w grupie otrzymującej rybocykllib i letrozol (≥20% pacjentów) były neutropenia i leukopenia. U jednego pacjenta zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu AEs w grupie otrzymującej rybocykllib i letrozol dla każdego z następujących AEs: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, uszkodzenie komórek wątrobowych, hepatotoksyczność, sztywność stawów, depresja i śródmiąższowa choroba płuc. Przerwanie i zmniejszenie dawki było konieczne odpowiednio u 54 (78,3%) i 35 (50,7%) pacjentów otrzymujących rybocykllib i letrozol oraz u 30 (39,0%) i 3 (3,9%) pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki badania monaleesa-2 sugerują, że leczenie skojarzone z rybocyklamibem i letrozolem może pomóc w zmniejszeniu progresji choroby w kościach; jednak obserwacje te są w małej wielkości próby i wymagają dalszego potwierdzenia w większych podgrupach.

choroba De novo

pacjenci są klasyfikowani jako pacjenci z zaawansowanym rakiem piersi de novo, jeśli u nich występuje zaawansowany rak piersi, ale u których wcześniej nie zdiagnozowano wcześniejszego stadium raka piersi, ani nie otrzymywali wcześniejszego leczenia i nie mieli nawrotu. Korzyść z leczenia rybocyklamib + letrozol utrzymywała się u 227 pacjentów (34%), którzy mieli zaawansowanego raka piersi de novo w badaniu MONALEESA-2 . Leczenie przerwano u 30% w porównaniu z 43% pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi de novo w grupie otrzymującej rybocykllib w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi de novo mediana względnej intensywności dawki dla placebo + letrozol wynosiła 100%; względna intensywność dawki rybocykllibu + letrozol utrzymywała się na poziomie 88% pomimo dostosowania dawki.

czas przeżycia bez progresji choroby był wydłużony u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi de novo w grupie otrzymującej rybocyklin w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (HR = 0, 45; 95% CI 0, 27-0, 75) (Fig. 2e). Mediana PFS nie została osiągnięta w grupie otrzymującej rybocykllib w porównaniu z 16.4 miesiące w grupie placebo. 12-miesięczny wskaźnik PFS u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi de novo wynosił 82% w grupie otrzymującej rybocykllib w porównaniu do 66% w grupie placebo. U wszystkich pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi de novo Orr (rybocykllib w porównaniu z placebo) wynosił 47% w porównaniu z 34%, A CBR 83% w porównaniu z 77%. Wśród pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi de novo, u których stwierdzono mierzalną chorobę na początku badania, wartość ORR (rybocykllib w porównaniu z placebo) wynosiła 56% w porównaniu z 45%, a wartość CBR wynosiła 82% w porównaniu z 77%.

Rybocyklib + letrozol u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi de novo miał podobny profil bezpieczeństwa do obserwowanego w pełnej populacji (Tabela 1) . Najczęściej występującym AEs stopnia 3/4 (≥20% pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi de novo; rybocyklob vs placebo) była neutropenia (55% vs 1%) i leukopenia (21% vs 0); zwiększenie aktywności AspAT stopnia 3/4 wystąpiło u 6% pacjentów w grupie otrzymującej rybocyklobab i u żadnego z pacjentów w grupie placebo. Nie zgłaszano częstości występowania zwiększonej aktywności AlAT. Zdarzenia niepożądane spowodowały zmniejszenie dawki u 48% i 5% pacjentów oraz przerwanie dawkowania u 66% i 15% pacjentów w grupach otrzymujących rybocykllib i placebo. Neutropenia była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania lub zmniejszenia dawki (49% pacjentów w grupie otrzymującej rybocykllib). Dane z badania MONALEESA-2 sugerują, że rybocyklib zapewnia istotne korzyści kliniczne w podgrupie de novo, o profilu bezpieczeństwa podobnym do profilu całej populacji.

wcześniejsze leczenie

szacuje się, że około 20% do 40% pacjentek, u których występuje niemetastatyczny rak piersi w początkowej diagnozie, ostatecznie nawróci i otrzyma kolejne leczenie nawrotowej choroby . Jednakże wpływ wcześniejszego leczenia adiuwantowego (neo)na odpowiedź na kolejne leczenie jest nieznany . W badaniu MONALEESA-2 U 220 pacjentów (66%) w grupie otrzymującej rybocykllib + letrozol i u 221 pacjentów (66%) w grupie otrzymującej placebo + letrozol stwierdzono nawrót raka piersi. Ogólnie u pacjentek z nawracającym rakiem piersi obserwowano korzyść w postaci PFS w postaci rybocykllibu + letrozol w porównaniu z placebo + letrozol (HR = 0,60; 95% CI 0,45-0,81). Ponadto, w analizie przeprowadzonej w zaktualizowanym zbiorze danych (Data cut-off, 2 stycznia 2017 r.), korzyść PFS z leczenia rybocyklami została utrzymana niezależnie od czasu trwania odstępu wolnego od leczenia (TFI) (Blackwell KL et al. Późniejsze leczenie kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, HER2-ujemnym, które otrzymały rybocykllib + letrozol w porównaniu z placebo + letrozol w badaniu fazy III MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 5-9 grudnia 2017). Poprawa PFS w porównaniu z placebo + letrozolem u pacjentów z TFI ≤ 24 miesiące (rybocykllib, n = 64; placebo, N = 72; HR = 0,455; 95% CI 0,296–0,701) i TFI > 24 miesiące (rybocykllib, n = 85; placebo, N = 77; HR = 0,455; 95% CI 0, 287–0, 720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.

czas przeżycia wolnego od progresji był również analizowany w zależności od rodzaju wcześniejszego leczenia otrzymanego w Warunkach adiuwantu (Neo) (tymczasowe odcięcie PFS). W grupie otrzymującej rybociklib, 146 pacjentów (44%) miało wcześniejszą chemioterapię adiuwantową (neo), a 175 pacjentów (52%) miało wcześniejszą chemioterapię adiuwantową (neo)ET (Conte P et al. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HR+/HER2, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie uzupełniające (neo): analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Międzynarodowej Konferencji raka piersi w St.Gallen, Wiedeń, Austria; 15-18 marca 2017). W grupie placebo u 145 (43%) i 171 (51%) pacjentów stosowano odpowiednio chemioterapię adiuwantową (neo)i adiuwant ET (neo). 74 pacjentów (37 w każdej grupie leczonej), którzy przed włączeniem do badania otrzymywali krótko (≤14 dni) letrozol lub anastrozol z powodu zaawansowanego raka piersi; 36 z tych pacjentów otrzymywało również wcześniej (neo)adiuwant ET (Grupa rybocyklowa, N = 19; placebo, N = 17). Rybocyklib istotnie zwiększał PFS w porównaniu z placebo u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię uzupełniającą (neo) (HR = 0,548; 95% CI 0,384–0,780) lub ET (HR = 0,538; 95% CI 0,384–0.(HR = 0,548; 95% CI 0,373–0,806) lub ET (HR = 0,570; 95% CI 0,380–0,854) (Conte P et al. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HR+/HER2, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie uzupełniające (neo): analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Międzynarodowej Konferencji raka piersi w St.Gallen, Wiedeń, Austria; 15-18 marca 2017 r.) (Fig. 3a, b). U pacjentów z wcześniejszą chemioterapią adiuwantową (neo)lub ET, mediana PFS (rybocykllib w porównaniu z placebo) wynosiła 19,3 miesiąca w porównaniu z 13.0 miesięcy dla każdej z tych podgrup. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii adiuwantowej (neo)lub ET, mediana PFS nie została osiągnięta w grupie otrzymującej rybocyklin i wynosiła 19,2 miesiąca w podgrupach placebo. Wydaje się, że wcześniejsze leczenie nie miało wpływu na odpowiedź na rybocyklib i letrozol na podstawie podobieństw u pacjentów z HRs i bez wcześniejszego narażenia na schemat leczenia. U pacjentów z wcześniejszą chemioterapią adiuwantową (neo)ORR wynosił 38% w grupie otrzymującej rybocykllib w porównaniu do 24% w grupie otrzymującej placebo; ORR wynosił odpowiednio 43% i 30% w grupie otrzymującej rybocykllib i placebo, u pacjentów bez wcześniejszej (neo)adiuwantowej chemioterapii. U pacjentów z wcześniejszym (neo)adiuwantem ET, ORR wynosił 38% w grupie otrzymującej rybocyklin i 26% w grupie placebo; ORR wynosił odpowiednio 43% i 29% w grupie otrzymującej rybocyklin i placebo, u pacjentów bez wcześniejszego (neo)adiuwanta ET.

profil bezpieczeństwa rybocykllibu był zgodny z profilem bezpieczeństwa innych podgrup (Conte P et al. Rybocykllib pierwszego rzutu + letrozol u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HR+/HER2, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie uzupełniające (neo): analiza podgrupy badania MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Międzynarodowej Konferencji raka piersi w St.Gallen, Wiedeń, Austria; 15-18 marca 2017). Przerwanie leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi wystąpiło odpowiednio u 4% i 2% pacjentów w grupie otrzymującej rybocyklin lub placebo, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię oraz u 10% i 2% pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia odpowiednio u 9% w porównaniu z 2% pacjentów z wcześniejszym ET i 6% w porównaniu z 3% pacjentów bez wcześniejszego ET w grupie otrzymującej rybocykllib w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu sugerują, że rybocyklib jest równie skuteczny u pacjentów, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie z powodu zaawansowanego raka piersi, jak i u tych, którzy tego nie zrobili. Wyniki badań zapewniają również dalsze wsparcie dla terapii pierwszego rzutu rybocyklamibem w połączeniu z letrozolem w przypadku nawrotów choroby w trakcie lub po chemioterapii lub ET.

analizy podgrup w badaniach innych inhibitorów CDK4/6 i fulwestrantu

należy generalnie unikać bezpośredniego porównania wyników skuteczności w różnych badaniach z powodu różnic w projekcie badania, które mogą zakłócać interpretację. Dostępne są ograniczone dane z badań nad inhibitorami CDK4 / 6, palbocyklamibem i abemcyklamibem, a także fulwestrantem u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HR+/HER2. Analizy podgrup PALOMA – 1 wykazały, że palbociklib + letrozol również poprawiał medianę PFS w porównaniu z samym letrozolem w różnych podgrupach, takich jak pacjenci w podeszłym wieku (pacjenci ≥ 65 lat), pacjenci z rakiem przewodowym i zrzutowym oraz pacjenci z przerzutami tylko do kości lub w miejscach trzewnych lub innych . Jednak całkowita wielkość próby w badaniu była znacznie mniejsza (n = 165) niż MONALEESA-2, co sprawiało, że wnioskowanie o jakichkolwiek znaczących porównaniach było trudne. Dane dotyczące skuteczności różnych podgrup w leczeniu PALOMA-2 z zastosowaniem palbocykllibu i letrozolu są ograniczone i w większości zgadzają się z ogólną skutecznością badania. Dane z analiz podgrup w MONARCH 3 pokazują korzyści kliniczne abemaciclib + niesteroidowy inhibitor aromatazy w większości podgrup pacjentów (Goetz MP i wsp . The benefit of abemaciclib in prognostic subgroups: an exploratory analysis of combined data from the MONARCH 2 and 3 studies. Prezentacja ustna na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 5-9 grudnia 2017). Należy zauważyć, że w tych analizach podgrup eksploracyjnych nie stwierdzono korzyści PFS z dodaniem abemaciclib u pacjentów z TFI ≥ 36 miesięcy (HR = 0,833; 95% CI 0,457–1,517); dla porównania, pacjenci z TFI > 36 miesięcy w monaleesa-2 mieli korzyść PFS z rybocykllib + letrozol (Blackwell KL i wsp. Późniejsze leczenie kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, HER2-ujemnym, które otrzymały rybocykllib + letrozol w porównaniu z placebo + letrozol w badaniu fazy III MONALEESA-2. Plakat prezentowany na Sympozjum raka piersi w San Antonio, San Antonio, TX, USA; 5-9 grudnia 2017). Chociaż dane dotyczące skuteczności uzyskane dla większości podgrup w badaniu FALCON były zgodne z ogólną populacją i wykazały wyższość fulwestrantu, nie zaobserwowano korzyści PFS z fulwestrantu w porównaniu z anastrozolem u pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych (HR = 0,99; 95% CI 0,74-1,33), a mediana PFS była krótsza w grupie fulwestrantu (13,8 miesiąca vs 15,9 miesiąca; P = 0,0092) . W związku z tym przyszłe wyniki badań nad rybocyklamibem w skojarzeniu z fulwestrantem będą interesujące, aby wywnioskować, czy połączenie może zmienić te wyniki.