1.1 Informacje ogólne

co to jest metadon?
wpływ metadonu
farmakokinetyka
zespół odstawienia
interakcje z lekami
bezpieczeństwo
Preparaty

co to jest metadon?

metadon jest silnym syntetycznym agonistą opioidów, który jest dobrze wchłaniany doustnie i ma długi, choć zmienny okres półtrwania w osoczu. Działanie metadonu jest jakościowo podobne do morfiny i innych opioidów.
większość osób, które stosowały heroinę, doświadczy niewielu skutków ubocznych metadonu. Po przyjęciu stabilnej dawki tolerancja rozwija się, dopóki nie zostaną upośledzone zdolności poznawcze i uwaga. Objawy zaparcia, zaburzenia czynności seksualnych i czasami zwiększona potliwość mogą nadal być niepokojące przez czas trwania MMT.
metadon jest rozpuszczalny w tłuszczach i wiąże się z wieloma tkankami ciała, w tym z płucami, nerkami, wątrobą i śledzioną, tak że stężenie metadonu w tych narządach jest znacznie wyższe niż we krwi. Następuje wtedy dość powolny transfer metadonu między tymi magazynami a krwią. Ze względu na dobrą biodostępność po podaniu doustnym i długi okres półtrwania metadon przyjmuje się w doustnej dawce dobowej.
metadon rozkłada się głównie w wątrobie poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. Około 10% metadonu podawanego doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej. Reszta jest metabolizowana, a (głównie nieaktywne) metabolity są wydalane z moczem i kałem. Metadon jest również wydzielany w pocie i ślinie.

skutki metadonu

działania

• analgezja
• sedacja
• depresja oddechowa
• Euforia (metadon doustnie powoduje mniej euforii niż dożylna heroina)
początek strony

inne działania

• obniżone ciśnienie krwi
• zwężenie źrenic
• działania przewodu pokarmowego
  • zmniejszone opróżnianie żołądka
  • zmniejszona ruchliwość
  • podwyższony ton zwieracza odźwiernika
  • podwyższony ton zwieracza Oddi może spowodować skurcz dróg żółciowych
• działania skóry
  • uwalnianie histaminy
• działania endokrynologiczne, w tym
  • obniżony hormon folikulotropowy
  • obniżony hormon luteinizujący
  • podwyższony prolaktyna
  • obniżony hormon Nadnerczowo-Kortykowo-troficzny
  • obniżony testosteron (funkcja endokrynologiczna może powrócić do normy po 2-10 miesiącach stosowania metadonu)
  • podwyższony hormon antydiuretyczny
• przeciwkaszlowe

działania niepożądane

• zaburzenia snu
• nudności i wymioty
• zaparcia
• suchość w ustach
• zwiększona potliwość
• rozszerzenie naczyń krwionośnych i swędzenie
• nieprawidłowości miesiączkowania u kobiet
• ginekomastia u mężczyzn
• zaburzenia seksualne, w tym impotencja u mężczyzn
• zatrzymanie płynów i zwiększenie masy ciała

farmakokinetyka

istnieje duża indywidualna zmienność farmakokinetyki metadonu, ale ogólnie, stężenie we krwi wzrasta przez około 3-4 godziny po przyjęciu metadonu doustnego, a następnie zaczyna spadać. Początek działania występuje około 30 minut po spożyciu. Pozorny okres półtrwania pojedynczej pierwszej dawki wynosi 12-18 godzin, średnio 15 godzin. Przy trwającym dawkowaniu okres półtrwania metadonu wydłuża się do 13 do 47 godzin, średnio do 24 godzin. Ten wydłużony okres półtrwania przyczynia się do tego, że stężenie metadonu we krwi nadal rośnie w pierwszym tygodniu podawania i zmniejsza się stosunkowo powoli pomiędzy dawkami.
metadon osiąga stan stacjonarny w organizmie (gdzie eliminacja leku jest równa szybkości podawania leku) po okresie odpowiadającym 4-5 okresom półtrwania lub około 3-10 dni. Po osiągnięciu stabilizacji, zmiany stężenia we krwi są stosunkowo niewielkie i uzyskuje się dobre zahamowanie odstawienia. Dla niektórych jednak wahania stężenia metadonu mogą prowadzić do odstawienia w drugiej części odstępu między dawkami. Jeśli zwiększenie dawki lub wielokrotne dawkowanie w ciągu 24 godzin nie zapobiegnie temu, należy rozważyć inne metody leczenia zastępczego agonistami, takie jak buprenorfina.

• początek działania: 30 minut
• szczyt działania: około 3 godzin
• okres półtrwania (w MMT): około 24 godzin
• czas do osiągnięcia stabilizacji: 3-10 dni

początek strony

Rysunek 1 – stężenie metadonu w osoczu podczas pierwszych 3 dni dawkowania*



*Preston a (1999) The New Zealand Metadone Briefing. Użyte za pozwoleniem.

wersja tekstowa Rys. 1

powyższy rysunek przedstawia typowe względne stężenie metadonu w osoczu podczas pierwszych trzech dni podawania. Wykazano, że stężenia w osoczu wzrastają krótko po przyjęciu pierwszej dawki, osiągając wartość szczytową po około 3 godzinach, a następnie zmniejszają się do około 25% wartości szczytowej po 24 godzinach, gdy druga dawka jest przyjmowana. Podobne zwiększenie stężenia w osoczu następuje po podaniu drugiej dawki, jednak po osiągnięciu wartości szczytowej stężenie zmniejsza się w mniejszej ilości. Podobne zwiększenie stężenia w osoczu następuje również po podaniu trzeciej dawki po 48 godzinach, a po osiągnięciu szczytu stężenie w osoczu zmniejsza się o jeszcze mniejszy procent.

zespół odstawienia

objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu odstawienia opioidów obejmują drażliwość, lęk, niepokój, lęk, bóle mięśniowe i brzucha, dreszcze, nudności, biegunkę, ziewanie, łzawienie, piloerekcję, pocenie się, wąchanie, kichanie, wyciek z nosa, ogólne osłabienie i bezsenność. Objawy zwykle rozpoczynają się od dwóch do trzech okresów półtrwania po ostatniej dawce opioidu, tj. 36 do 48 godzin w przypadku opioidów o długim okresie półtrwania, takich jak metadon, i 6 do 12 godzin w przypadku opioidów o krótkim okresie półtrwania, takich jak heroina i morfina.
po zaprzestaniu stosowania heroiny objawy osiągają szczytowe nasilenie w ciągu 2 do 4 dni, przy czym większość oczywistych fizycznych objawów odstawienia nie jest już obserwowalna po 7 dniach. Czas odstawienia metadonu jest dłuższy (od 5 do 21 dni). Po tej pierwszej lub ostrej fazie odstawienia może następować okres przedłużającego się zespołu odstawiennego. Zespół przewlekły charakteryzuje się ogólnym poczuciem obniżonego samopoczucia. W tym okresie okresowo może wystąpić silne pragnienie opioidów.
zespół odstawienia opioidów rzadko zagraża życiu. Jednak zakończenie wycofania jest trudne dla większości ludzi. Nieleczone objawy odstawienia metadonu mogą być postrzegane jako bardziej nieprzyjemne niż odstawienie heroiny, co odzwierciedla bardziej długotrwały charakter odstawienia metadonu. Czynniki, które zostały zidentyfikowane jako mogące wpływać na nasilenie odstawienia, obejmują czas trwania zażywania opioidów, ogólny stan zdrowia fizycznego i czynniki psychologiczne, takie jak powody podjęcia decyzji o odstawieniu i strach przed odstawieniem. Wydaje się, że buprenorfina ma łagodniejsze odstawienie niż inne opioidy.
początek strony

interakcje z lekami

toksyczność i śmierć wynikają z interakcji między metadonem a innymi lekami. Niektóre leki psychotropowe mogą nasilać działanie metadonu, ponieważ mają nakładające się, addytywne efekty (np. benzodiazepiny i alkohol dodają do działania metadonu na depresję oddechową). Inne leki wchodzą w interakcje z metadonem, wpływając (zwiększając lub zmniejszając) na metabolizm (Patrz Dodatek 1). Leki, które indukują metabolizm metadonu, mogą powodować zespół odstawienia, jeśli są podawane pacjentom stosującym metadon. Leków tych należy unikać u pacjentów z metadonem, jeśli to możliwe. Jeśli lek indukujący cytochrom P450 jest klinicznie wskazany do leczenia innej choroby, należy zasięgnąć porady specjalisty. Inhibitory cytochromu P450 – 3A mogą zmniejszać metabolizm metadonu i powodować przedawkowanie.
pełna lista leków, które wchodzą w interakcje z metadonem, znajduje się w załączniku 1

bezpieczeństwo

długotrwałe skutki uboczne metadonu przyjmowanego doustnie w kontrolowanych dawkach są nieliczne. Metadon nie powoduje uszkodzenia żadnego z głównych narządów lub układów organizmu, a występujące działania niepożądane są znacznie mniej szkodliwe niż ryzyko związane z alkoholem, tytoniem i nielegalnym używaniem opiatów (patrz punkt 4.1). Głównym zagrożeniem związanym ze stosowaniem metadonu jest ryzyko przedawkowania. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w czasie indukcji do MMT i gdy metadon jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami uspokajającymi. Stosunkowo powolny początek działania i długi okres półtrwania oznaczają, że przedawkowanie metadonu może być wysoce zwodnicze, a działania toksyczne mogą zagrażać życiu wiele godzin po spożyciu. (patrz punkt 4.2). Ponieważ stężenie metadonu wzrasta stopniowo wraz z kolejnymi dawkami podczas indukcji do leczenia, większość zgonów w tym okresie wystąpiła w trzecim lub czwartym dniu leczenia.

Preparaty

w Australii dostępne są dwa preparaty do leczenia podtrzymującego metadonem:

• Metadone syrop® firmy Glaxo Smith Kline. This formulation contains 5 mg/ml methadone hydrochloride, sorbitol, glycerol, ethanol (4.75%), caramel, flavouring, and sodium benzoate.
• Biodone Forte® from McGaw Biomed. This formulation contains 5mg/ml methadone hydrochloride and permicol-red colouring.