Streszczenie

glikol propylenowy (PG) jest rozpuszczalnikiem powszechnie stosowanym w lekach, które, choć łagodne w małych dawkach, mogą powodować toksyczność u dorosłych i dzieci w dużych dawkach. Opisujemy przypadek i fizjologiczne następstwa toksyczności glikolu propylenowego u krytycznie chorego młodzieńca z opornym na leczenie stanem mioklonicznym padaczkowym, agresywnie leczonego wieloma lekami zawierającymi PG (lorazepam, fenobarbital i pentobarbital)-wszystko w ramach przyjętych wytycznych dawkowania i całkowitej dziennej ekspozycji na PG wcześniej uznanej za bezpieczną. Podaje się również pomiary hemodynamiczne metodą echokardiografii przy łóżku pacjenta w okresie toksyczności klinicznej. Lekarze powinni mieć wysoki wskaźnik podejrzenia toksyczności glikolu propylenowego u pacjentów leczonych lekami zawierającymi PG, nawet jeśli całkowita ekspozycja na PG jest niższa niż obecnie przyjęte limity.

1. Wprowadzenie

glikol propylenowy (PG) jest substancją pomocniczą powszechnie stosowaną w lekach i jest „ogólnie uznawany za Bezpieczny” przez Amerykańską Agencję ds. Toksyczność kliniczna została dobrze opisana zarówno u dorosłych, jak i u dzieci otrzymujących leki zawierające PG, w tym lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimetoprim-sulfametoksazol, esmolol, fenytoinę, fenobarbital, etomidat, nitroglicerynę, preparaty multiwitaminowe i sulfadiazynę srebra . Typową prezentacją toksyczności PG jest pojawienie się anionowej i osmolowej kwasicy metabolicznej związanej z labilnością hemodynamiczną, niewydolnością nerek i, jeśli nie jest leczona, dysfunkcją układu wielonarządowego. Podstawą pojawienia się tego toksydromu jest dostarczenie” toksycznej ” dawki PG, ponieważ liczne leki terapeutyczne powszechnie stosowane na oddziale intensywnej terapii zawierają PG, a niskie dawki uważa się za bezpieczne. Obecnie nie wiadomo, co jest uważane za toksyczne. Podczas gdy Światowa Organizacja Zdrowia zaleca maksymalne spożycie PG w dodatkach do żywności w wysokości 25 mg / kg/dobę, limit ten nie ma zastosowania do substancji pomocniczych leku, w których toksyczność jest zgłaszana przy znacznie większych dawkach . Nie ma formalnych zaleceń dotyczących dziennych maksymalnych dawek PG w Stanach Zjednoczonych. Stosując zalecaną maksymalną dawkę lorazepamu u dorosłych (166 mg/dobę), uważa się, że 69 g / dobę PG jest bezpieczne u osoby dorosłej o masie ciała 70 kg z prawidłową czynnością nerek i wątroby . W przypadku ekstrapolacji na populację pediatryczną (maksymalna dawka dobowa lorazepamu 2,4 mg/kg mc. lub 0,1 mg/kg mc./godz.) górna granica ekspozycji na PG wynosiłaby około 1 g/kg mc./dobę. W celu uniknięcia toksyczności PG u dzieci zaproponowano maksymalne dzienne dawki innych powszechnie stosowanych leków dożylnych Odpowiadające tej granicy ; jednakże dowody na poparcie tych limitów są słabe i istnieją wcześniejsze doniesienia o dzieciach otrzymujących znacznie wyższe dawki leków zawierających PG (9 g/kg mc./dobę) bez toksyczności klinicznej. Stosowanie leków zawierających PG jest niezwykle powszechne, ale obecność proponowanego limitu dawkowania u dzieci w połączeniu z licznymi doniesieniami w literaturze pediatrycznej przekraczającymi ten limit bez rozwoju toksyczności PG sprawiła, że przepisywanie limitów bezpiecznego dawkowania PG stało się zagadką kliniczną dla wszystkich lekarzy, którzy opiekują się krytycznie chorymi dziećmi. Przedstawiamy przypadek toksyczności PG i związane z tym następstwa fizjologiczne dorastającego mężczyzny, unikalne w tym, że otrzymał PG w dawkach niższych niż zalecany limit i wcześniej uważano go za Bezpieczny.

2. Prezentacja przypadku

13-letni mężczyzna o masie ciała 32 kg z przeszłym wywiadem medycznym istotnym dla dystonii i trudności w uczeniu się został bezpośrednio przyjęty na oddział intensywnej terapii dziecięcej w celu oceny i leczenia nowo pojawiającego się stanu mioklonicznego padaczkowego. Supresję pęknięć uzyskano w pierwszym dniu leczenia szpitalnego po podaniu i dostosowaniu następujących leków (całkowita dawka dobowa mg/kg): lorazepam (0, 4 mg/kg), lewetyracetam (50 mg/kg), fosfenytoina (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/h), pentobarbital (5 mg/kg obciążenia, 4 mg/kg/h), pirydoksyna (100 mg) i izofluran (0, 5 mg / kg masy ciała).%). Hamowanie pęknięć utrzymywało się przez kolejne dwa dni po zastosowaniu midazolamu (2 mg/kg/h), pentobarbitalu (4 mg/kg/h) i izofluranu (stopniowo zwiększano hamowanie pęknięć). Średnia dzienna ekspozycja na PG podczas pierwszych trzech dni szpitalnych wynosiła odpowiednio 1 g/kg mc./dobę, 0,8 g/kg mc./dobę i 0,8 g/kg mc. / dobę. Czynność nerek i wątroby w ciągu pierwszych trzech dni była w granicach normy. W trzecim dniu hospitalizacji u pacjenta wystąpił ostry, ciężki wstrząs oporny na dystrybucję do czterech oddzielnych wazopresorów po podaniu dużych dawek (maksymalna szybkość infuzji): noradrenaliny (0,4 µg/kg/min), epinefryny (0,3 µg/kg/min), dopaminy (20 µg/kg/min) i wazopresyny (0,15 jednostek/kg/godz.). Ponadto wazoplegia była oporna na podawanie błękitu metylenowego. Badanie fizykalne było istotne dla ciepłych kończyn, błyskowego napełniania kapilarnego, ograniczających impulsów i hiperdynamicznego przedkordu. Elektrokardiogram wykazał rytm zatokowy z nowym początkiem depresji ST w przewodach przednich, inwersją fali T w przewodach przednio-bocznych, blokiem A-V pierwszego stopnia, powiększeniem przedsionków, odchyleniem osi lewej i uniesieniem ST, stwierdzeniami dotyczącymi możliwego uszkodzenia mięśnia sercowego (patrz rycina 1). Echokardiografię nocną wykonano z częstotliwością 115 uderzeń / minutę, wykazując hiperdynamiczną czynność dwukierunkową bez objawów wysięku osierdziowego lub regionalnych zaburzeń ruchu ścian oraz prawidłowej czynności skurczowej i rozkurczowej dwukierunkowej. Badanie dopplerowskie fal pulsacyjnych LVOT w widoku osi szczytowej długiej wykazało całkę prędkości i czasu (VTI) wynoszącą 14,7 cm. Stosując metodę LVOT VTI do pomiaru pojemności minutowej serca (obszar LVOT × LVOT VTI), objętość udaru (SV) wynosiła 42 mL. Powierzchnia ciała (BSA) pacjenta wynosiła 1,14 m2, a zatem pojemność minutowa serca (SV × HR) wynosiła 4.83 L/min, a wskaźnik Kardiologiczny (pojemność minutowa serca/BSA) wynosił 4,24 L/min/m2. Badania laboratoryjne wykazały hiperosmolarną lukę anionową metaboliczną kwasicę mleczanową(lukę anionową 28, pH 7,05, wodorowęglan 11 mmol/l, mleczan 16 mmol / l i lukę osmolową 24). Dystalna perfuzja tkankowa okazała się odpowiednia wtórnie do ScvO2 90% i CO2 gap 1 (centralny PvCO2-PaCO2). Rozważano rozpoznanie różnicowe wstrząsu septycznego, toksyczności PG, hipertermii złośliwej i niewydolności nadnerczy. Późniejsze leczenie obejmowało antybiotyki o szerokim spektrum działania, zaprzestanie stosowania leków zawierających PG (pentobarbital), zaprzestanie stosowania lotnych środków znieczulających, podanie hydrokortyzonu w dawce stresowej i rozpoczęcie przerywanej hemodializy. Kwasica i niestabilność hemodynamiczna szybko znormalizowane po instytucji hemodializy i wyniki elektrokardiogramu znormalizowane. Posiew krwi pozostał negatywny. Losowy poziom kortyzolu na 16 godzin przed wystąpieniem wstrząsu wynosił 5,8 µg / dL. Zaburzenia czynności nerek wystąpiły po epizodzie ostrej dekompensacji w szpitalnym dniu 3 przed rozpoczęciem hemodializy (szczyt stężenia kreatyniny 1, 9 mg / dL) i szybko ustąpiły (stężenie kreatyniny 1, 1 mg/dL po pierwszej hemodializie). Rozpoznanie toksyczności PG potwierdzono, gdy poziom PG w próbce surowicy przeddializacyjnej powrócił w zakresie toksyczności 35 mg/dL.

Rysunek 1

elektrokardiogram.

3. Dyskusja

przedstawiamy przypadek ostrego, opornego na leczenie wstrząsu dystrybucyjnego z hiperosmolarną luką anionową metaboliczną kwasicą mleczanową wtórną do toksyczności PG u pacjenta otrzymującego PG w dawkach wcześniej uważanych za związane z niskim ryzykiem toksyczności. Chociaż odnotowano występowanie toksyczności przy stężeniu PG w surowicy powyżej 18-25 mg/dL , sugerowano, że luka osmolowa jest bardziej użytecznym pomiarem zastępczym, biorąc pod uwagę względną szybkość, z jaką można uzyskać lukę osmolową w stosunku do stężenia PG . U dzieci otrzymujących ciągłe wlewy lorazepamu niedawno opracowano wytyczne dotyczące monitorowania luki osmolowej z zaleceniem przejścia na alternatywny środek uspokajający, jeśli luka osmolowa wynosi ≥12 mOsm/kg mc . Ponieważ 30% PG jest wydalane przez nerki w postaci sprzężonego glukuronidu, a pozostała część jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem lub metabolizowana do pośrednich produktów ubocznych (mleczan, CO2), zaburzenie czynności nerek jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju klinicznej toksyczności . Podczas gdy u tego pacjenta rozwinęła się niewydolność nerek podczas epizodu wstrząsu, stawiamy hipotezę, że etiologia jego niewydolności nerek była wtórna zarówno do hipoperfuzji, jak i toksyczności PG. Chociaż toksyczność PG prawdopodobnie spowodowała załamanie hemodynamiczne, wykazano również, że PG jest bezpośrednio cytotoksyczne dla proksymalnych komórek kanalików nerkowych . Ponieważ dializa usuwa zarówno PG, jak i kreatyninę, dokładna etiologia jego zaburzeń czynności nerek nie jest znana. Podczas gdy kliniczna prezentacja toksyczności PG może naśladować wstrząs septyczny, wszystkie testy na sepsę były negatywne, a nasz pacjent nagle poprawił się w odpowiedzi na terapie skierowane na toksyczność PG, a mianowicie dializę. Jest to unikalny przypadek toksyczności PG, ponieważ pacjent ten otrzymywał terapię w ramach obecnie akceptowanej praktyki dawkowania leków, a jego średnia całkowita dzienna ekspozycja na PG wynosiła lub poniżej 1 g/kg/dobę. Ponadto, zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwszy przypadek w pediatrii dokumentujący hemodynamiczne pomiary fizjologiczne za pomocą echokardiografii u młodzieży z klinicznymi objawami toksyczności PG.

w Stanach Zjednoczonych nie ma formalnych zaleceń dotyczących dawkowania PG jako substancji pomocniczej w lekach z FDA. Europejska Agencja Leków (EMA) opublikowała wytyczne z 2003 r.dotyczące etykietowania substancji pomocniczych Produktów Leczniczych Stosowanych u ludzi. Uznali, że niektóre substancje pomocnicze, w tym PG, są obojętne w małych dawkach, ale mogą stwarzać ryzyko dla ludzi w większych dawkach. Wytyczne nakazywały dołączenie ostrzeżenia do oznakowania opakowania PG, które miało zawierać „dawkę progową” 200 mg/kg mc./dobę u dzieci. Ta dawka progowa została zdefiniowana jako dawka, przy której można oczekiwać działania farmakologicznego, ale nie jest to najwyższa dopuszczalna dawka dobowa, a zatem nie jest to dawka graniczna. W projekcie przeglądu wytycznych z 2014 r .dawka progowa u dzieci została zwiększona do 500 mg/kg mc./dobę po dokonaniu przeglądu opublikowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania PG. Nasze doświadczenie pokazuje, że przestrzeganie obecnie ekstrapolowanego limitu pediatrycznego (1 g/kg/dobę) opublikowanego w zachowanej literaturze jest niewystarczające, aby zapobiec rozwojowi tego toksydromu u krytycznie chorych dzieci. Biorąc pod uwagę, że nie ma wystarczających danych zarówno do potwierdzenia bezpieczeństwa niższej dawki sugerowanej przez EMA, jak i do dostarczenia formalnych zaleceń FDA, sugerujemy, aby praktycy mieli wiedzę na temat tych deficytów i zachowywali czujność w odniesieniu do oceny toksyczności PG, nawet w dawkach uważanych za bezpieczne.

4. Wnioski

podsumowując, konieczne jest, aby pracownicy służby zdrowia utrzymywali wysoki wskaźnik podejrzenia toksyczności PG podczas leczenia pacjentów otrzymujących leki zawierające PG i rozważali monitorowanie szczeliny osmolowej w celu zapobiegania i wczesnej interwencji toksyczności klinicznej, szczególnie w obliczu hiperosmolarnej szczeliny anionowej metabolicznej kwasicy mleczanowej z wynikami elektrokardiogramu zgodnymi z niedokrwieniem.

skróty

PG:	glikol propylenowy
FDA:	United States Food and Drug Administration
LVOT:	odpływ lewej komory
VTI:	Całka prędkości i czasu
SV:	objętość udaru
BSA:	powierzchnia ciała.

zgoda

autorzy uzyskali pisemną zgodę rodziców pacjenta opisanego w niniejszym opisie przypadku.

ujawnienie

autorzy wskazali, że nie mają relacji finansowych istotnych dla tego artykułu do ujawnienia.

konkurencyjne interesy

autorzy nie mają konfliktu interesów do ujawnienia.