genetyczne predyspozycje do raka przełyku

podczas gdy większość nowotworów przełyku rozwija się sporadycznie, istnieją dowody na genetyczne lub dziedziczne predyspozycje w niewielkim odsetku przypadków. W przypadku ESCC, tyloza zaburzenia skóry (nonepidermolytic palmoplantar keratoderma) była związana z wysoką zachorowalnością na raka w trzech rodzinach, gdzie wykazuje autosomalny dominujący wzór dziedziczenia i szacowane ryzyko życia ESCC między 40% A 92%.13 analizy powiązań wykazały, że locus dziedziczny to mały region na chromosomie 17q25, oznaczony jako locus Toc (tyloza raka przełyku). Zgodnie z powszechnym stwierdzeniem, że rodzinne zespoły nowotworowe są również zaangażowane w sporadyczne formy tego samego guza, stwierdzono, że utrata heterozygotyczności (LOH) w 17q25 wystąpiła w 33 z 52 (68%) sporadycznych przypadków ESCC.Najbardziej prawdopodobnym genem kandydującym w tym miejscu jest obecnie Gen cytoglobiny (CYGB), który został wykazany jako obniżony w tkance przełyku u pacjentów z tylozą, a także jako hipermetylowany w sporadycznych przypadkach raka przełyku.Jednakże nie zidentyfikowano mutacji w genie cytoglobiny i nie zaproponowano funkcjonalnego mechanizmu predysponowania tego genu do ESCC.

chociaż tyloza jest jedynym rozpoznanym zespołem rodzinnym związanym z ESCC, istnieje wyraźnie agregacja rodzinna wskazująca na genetyczną podatność na tę chorobę w określonych populacjach wysokiego ryzyka, takich jak prowincja Shanxi w północno-środkowych Chinach i prowincja Golestan w Iranie. Co ciekawe, w przeciwieństwie do populacji zachodnich (i innych regionów Azji), gdzie do 90% ESCC można przypisać używaniu tytoniu lub alkoholu, 16 takich ekspozycji wydaje się być niskie w prowincjach Shanxi i Golestan, co pociąga za sobą inne czynniki, takie jak historia rodziny i niedobory żywieniowe.W prowincji Shanxi ponad 20% wszystkich zgonów zostało przypisanych ESCC lub rakowi żołądka, a ostatnie badania wykazały wspólne locus wrażliwości w genie PLCE1 zlokalizowanym w 10q23. 18 polimorfizmy Jednonukleotydowe (SNPs) w tym genie były związane z ESCC z ilorazem szans 1,34 i dużym znaczeniem statystycznym.PLCE1 należy do rodziny białek fosfolipazy C i wiadomo, że wchodzi w interakcje z małymi Gtpazami rodzin Rho i Ras. Myszy znokautowane PLCE1 są również odporne na chemicznie indukowaną rakotwórczość skóry i tworzenie się guza jelitowego po skrzyżowaniu z myszami APCmin/+.Wydaje się zatem, że istnieje co najmniej wiarygodny związek między wynikami badania wrażliwości, PLCE1, a nowotworami.

w innych badaniach, głównie z udziałem populacji Japońskich i chińskich, gdzie głównymi czynnikami ryzyka są palenie i picie, istnieją liczne doniesienia o polimorfizmach związanych z ESCC.20 większość tych badań opiera się na podejściu genów kandydujących i, być może nic dziwnego, koncentruje się na genach zaangażowanych w metabolizm alkoholu, detoksykację ksenobiotyków i metabolizm kwasu foliowego. Wśród badanych genów najsilniejsze dowody na asocjację wydają się dotyczyć rodzin dehydrogenazy alkoholowej (ADH) i dehydrogenazy aldehydowej (ALDH), w szczególności ADH11 i ALDH2. W dużym badaniu Japońskich przypadków i kontroli zidentyfikowano 10 indywidualnych SNP, a następnie zatwierdzono w oddzielnej kohorcie, a te SNP zlokalizowano w dwóch różnych regionach na 4q21-23 i 12q24.Region 4q21-23 zawiera siedmiu członków rodziny genów ADH, w tym ADH1B1, a współczynnik szans (OR) dla ryzyka dla ESCC wynosił 1,66 (P = 1,4 × 10-2). Podobnie, region 12Q24 zawiera Gen ALDH2 i był związany z OR 1,85 (P = 3,9 × 10-2). Ponadto RNO dla osób z oboma wariantami wysokiego ryzyka wynosiło 2,1, A efekt synergistyczny zaobserwowano dla ADH1B przy spożyciu alkoholu i dla ALDH2 zarówno przy spożyciu alkoholu, jak i przy paleniu tytoniu.21 chociaż sam alkohol nie wydaje się być rakotwórczy, jest metabolizowany w organizmie przez enzymy ADH w celu wytworzenia aldehydu octowego, który z kolei jest utleniany do aldehydu przez enzymy ALDH. Uważa się, że aldehyd octowy jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym i dlatego wydaje się uzasadnione, że polimorfizmy, które wpływają na aktywność produktów genowych odpowiedzialnych za jego produkcję i rozkład, mogą mieć wpływ na ryzyko raka.

ponieważ palenie tytoniu jest silnie związane z ESCC, badania nad metabolizmem ksenobiotycznym koncentrują się głównie na polimorfizmach w genach odpowiedzialnych za aktywację i detoksykację wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych (WWA) występujących w dymie papierosowym lub w genach, które chronią przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniami DNA spowodowanymi przez te czynniki. Należą do nich geny nadrodziny cytochromu P450 (np. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) i rodziny s-transferazy glutationowej (np., GSTP1, GSTM1), które biorą udział w metabolizmie i detoksykacji substancji rakotwórczych, a także genów zaangażowanych w naprawę DNA, takich jak ERCC1 (XPD) i XRCC1. Chociaż istnieją liczne doniesienia na temat związku polimorfizmów w tych genach i ryzyka ESCC, tylko CYP1A1 i ERCC1 (XPD) wydają się być konsekwentnie znaczące w niedawnej metaanalizie przeprowadzonej przez Dong i wsp.

dowody na rodzinne predyspozycje i podatność genetyczną na EAC są znacznie słabiej rozwinięte niż w ESCC, prawdopodobnie w wyniku stosunkowo małej częstości występowania i trudności w identyfikacji rodzin wysokiego ryzyka, jeśli istnieją. Istnieje jednak coraz więcej dowodów na rodzinne dziedziczenie podatności na przełyk Barretta i dziecięcą chorobę refluksową przełyku (GERD). W badaniu z 2004 r. Chak i wsp. po raz pierwszy zgłaszali możliwą rodzinną wrażliwość na przełyk Barretta23, co zostało potwierdzone w kolejnym badaniu, w którym oszacowali, że aż 7.3% przypadków przełyku Barretta może być związane z predyspozycjami rodzinnymi.Ostatnio, analiza rodowodowa przeprowadzona przez tę samą grupę wykazała, że rodzinny przełyk Barretta można najlepiej wytłumaczyć autosomalnie dziedziczonym, dominującym allelem podatności, a względne ryzyko związane z tym allelem oszacowano na 82,53,25 do tej pory nie przeprowadzono analizy powiązań i dlatego nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych loci ani genów. Chociaż refluks żołądkowo-przełykowy nie jest zazwyczaj uważany za chorobę dziedziczną, istnieją pewne dowody, że może to być w przypadku, przynajmniej dla rodzin z wieloma przypadkami ciężkiego początku choroby u dzieci. Hu i wsp. badali pięć rodzin i odkryli, że ciężkie refluks żołądkowo-przełykowy u dzieci wydawał się podążać autosomalnie dominującym dziedzicznym wzorcem i że było to związane z mapowaniem locus do chromosomu 13q14.26 pomimo dalszych badań, jednak specyficzny gen odpowiedzialny pozostaje nieuchwytny.

w chwili obecnej stosunkowo niewiele wiadomo o polimorfizmach i genach, które mogą nadawać podatność na EAC. Badania wykazały, że warianty gstp1, GSTM1, gstt1 lub cykliny D1 (CCND1) mogą być związane z EAC, ale wyniki są niejednoznaczne i w niektórych przypadkach sprzeczne.20 ostatnio jednak, duży genetyczny skojarzenie badanie donosił Liu et al I odkryli że alleliczni warianty w genach w apoptosis szlaku byli znacząco kojarzeni z EAC ryzykiem. W szczególności stwierdzono, że polimorfizmy w genach kaspazy-7 (CASP7) i kaspazy-9 (CASP9) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia EAC.Co ciekawe, w badaniu tym zidentyfikowano również efekt ochronny (lub = 0,19) dla wariantu genu receptora progesteronu (PGR), ale efekt ten obserwowano tylko u kobiet z allelem wariantu G, a nie u mężczyzn. Autorzy sugerują, że warianty w PGR i szlaku sygnalizacji hormonu płciowego mogą być zatem związane z różnicami płciowymi w częstości występowania EAC.