Ostrzeżenia

włączone do sekcji „Środki ostrożności”

środki ostrożności

pacjenci z chorobą płuc lub zakażeniami płuc

skuteczność produktu Tyvaso nie została ustalona u pacjentów z poważną chorobą płuc (np. astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc). Pacjenci z ostrymi zakażeniami płuc powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia jakiegokolwiek pogorszenia choroby płuc i utraty działania leku.

ryzyko objawowego niedociśnienia

Treprostynil jest lekiem rozszerzającym naczynia płucne i układowe. U pacjentów z niskim ogólnoustrojowym ciśnieniem tętniczym leczenie produktem Tyvaso może powodować objawowe niedociśnienie tętnicze.

pacjenci z niewydolnością wątroby lub nerek

powoli miareczkować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ tacy pacjenci będą prawdopodobnie narażeni na większe stężenia ogólnoustrojowe w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub nerek .

ryzyko krwawienia

Tyvaso hamuje agregację płytek krwi i zwiększa ryzyko krwawienia.

wpływ innych leków na Treprostynil

jednoczesne podawanie inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozyl) może zwiększać ekspozycję (zarówno Cmax, jak i AUC) na treprostynil. Jednoczesne podawanie induktora enzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zwiększone narażenie może nasilać działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu, podczas gdy zmniejszone narażenie może zmniejszać skuteczność kliniczną .

informacje o poradnictwie dla pacjenta

zaleca pacjentowi przeczytanie zatwierdzonych przez FDA etykiet dla pacjentów (informacje o pacjencie i instrukcje użytkowania).

szkolić pacjentów w procesie podawania produktu Tyvaso, w tym dawkowanie, konfigurację systemu inhalacyjnego Tyvaso, obsługę, czyszczenie i konserwację, zgodnie z instrukcją użycia .

aby uniknąć potencjalnych przerw w dostawie leku z powodu awarii sprzętu, pacjenci powinni mieć dostęp do zapasowego urządzenia do inhalacji Tyvaso.

w przypadku pominięcia lub przerwania zaplanowanej sesji leczenia należy jak najszybciej wznowić leczenie .

Jeśli produkt Tyvaso wejdzie w kontakt ze skórą lub oczami, należy natychmiast przemyć go wodą .

Toksykologia Niekliniczna

Rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów z inhalacją treprostinilu w dawkach docelowych 5, 26, 10, 6 i 34, 1 µg/kg mc. / dobę. Nie było dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze związane z inhalacją treprostynilu u szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej do 35-krotności ekspozycji klinicznej po podaniu docelowej dawki podtrzymującej 54 µg. Badania toksykologiczne in vitro i In vivo nie wykazały mutagennego ani klastogennego działania treprostynilu. Sól sodowa treprostynilu nie wpływała na płodność ani zdolność kojarzenia samców i samic szczurów, którym podawano ciągłe wlewy podskórne (sc) z szybkością do 450 ng treprostynilu/kg/min . W tym badaniu samce otrzymywano od 10 tygodni przed kryciem i przez 2-tygodniowy okres krycia. Samice były dawkowane od 2 tygodni przed kryciem do 6.dnia ciąży.

doustne podawanie diolaminy treprostinilu do Tg.rash2 myszy w dawkach 0, 5, 10 i 20 mg/kg mc./dobę u mężczyzn i 0, 3, 7, 5 i 15 mg/kg mc./dobę u kobiet na dobę przez 26 tygodni nie zwiększały znacząco częstości występowania nowotworów. Ekspozycja, w oparciu o AUC, uzyskana przy najwyższych dawkach stosowanych u mężczyzn i kobiet, wynosi odpowiednio około 208 i 460 razy więcej niż ekspozycja u ludzi po podaniu pojedynczej dawki wziewnej 54 µg.

diolaminę Treprostinilu testowano in vivo W teście mikrojądrowym u szczurów i nie indukowano zwiększonej częstości występowania mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów.

toksyczność wziewna

u szczurów i psów, które otrzymywały codziennie treprostynil przez inhalację przez 3 miesiące, wystąpiły zmiany w układzie oddechowym (zwyrodnienie nabłonka oddechowego, rozrost/przerost komórek kielicha, owrzodzenie nabłonka, zwyrodnienie nabłonka płaskonabłonkowego i martwica oraz krwotok płuca). Niektóre z tych samych zmian obserwowanych u zwierząt uśmierconych pod koniec leczenia (zmiany w krtani, płucach i jamie nosowej u szczurów oraz zmiany w krtani u psów) obserwowano również u zwierząt uśmierconych po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji. U szczurów wystąpiły również zmiany w układzie sercowym (zwyrodnienie/zwłóknienie). U szczurów nie wykazano dawki niedziałającej na te działania (podawano dawki tak niskie, jak 7 µg/kg mc./dobę); natomiast u psów dawka nie powodowała działania 107 µg/kg mc./dobę.

W 2-letnim badaniu na szczurach z inhalacją treprostynilu w dawkach docelowych 5, 26, 10, 6 i 34.1 µg/kg mc./dobę, było więcej zgonów (11) w grupach otrzymujących treprostynil w średniej i dużej dawce w ciągu pierwszych 9 tygodni badania, w porównaniu do 1 w grupach kontrolnych. Po podaniu dużych dawek u mężczyzn zaobserwowano większą częstość występowania stanów zapalnych w zębach i gruczołach napletka, a u kobiet zwiększoną częstość występowania stanów zapalnych i rozrostu układu moczowo-płciowego w pęcherzu moczowym. Ekspozycja u szczurów po podaniu średniej i dużej dawki była odpowiednio około 15 i 35 razy większa niż ekspozycja kliniczna po podaniu docelowej dawki podtrzymującej 54 µg.

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

podsumowanie ryzyka

ograniczone przypadki stosowania treprostinilu u kobiet w ciąży są niewystarczające, aby poinformować o ryzyku niepożądanego rozwoju związanego z lekiem. Istnieje jednak ryzyko dla matki i płodu związane z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz rozważania kliniczne). W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na reprodukcję i rozwój treprostynilu przy ekspozycji 9 i 145 razy większej od ekspozycji u ludzi, w oparciu o Cmax i AUC po podaniu pojedynczej dawki treprostynilu odpowiednio 54 µg.

szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w wskazanych populacjach nie jest znane. Wszystkie ciąże mają podstawowe ryzyko wady wrodzonej, utraty lub innych niekorzystnych skutków. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie uznanych ciąż wynosi odpowiednio 2 do 4% i 15 do 20%.

rozważania kliniczne

związane z chorobą ryzyko wystąpienia u matek i zarodka i płodu

tętnicze nadciśnienie płucne wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności matek i płodu.

dane

przeprowadzono badania wpływu na reprodukcję zwierząt z treprostinilem przez ciągłe podawanie podskórne i z treprostinilem diolaminą podawaną doustnie. U ciężarnych szczurów ciągłe podskórne wlewy treprostynilu podczas organogenezy i późnego rozwoju ciężarnych, w dawkach do 900 ng treprostynilu / kg / min (około 117-krotność początkowej szybkości wlewu podskórnego u ludzi, w przeliczeniu na ng/m2 pc. i około 16-krotność średniej szybkości osiąganej w badaniach klinicznych), nie powodowały uszkodzenia płodu. U ciężarnych królików wpływ ciągłego podskórnego wlewu treprostynilu podczas organogenezy był ograniczony do zwiększonej częstości występowania zmian szkieletowych płodu (obustronne pełne żebro lub prawe żebro podstawowe w odcinku lędźwiowym 1) związanych z toksycznością u matki (zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu) po podaniu dawki 150 ng treprostynilu/kg/min (około 41-krotność początkowej szybkości infuzji podskórnej u ludzi, w przeliczeniu na ng/m2 pc.i 5-krotność średniej szybkości stosowanej w badaniach klinicznych). U szczurów ciągły podskórny wlew treprostynilu od implantacji do końca laktacji, w dawkach do 450 ng treprostynilu / kg / min, nie wpływał na wzrost i rozwój potomstwa. W badaniach z podawaną doustnie diolaminą treprostinilu nie określono dawek niepożądanych dla żywotności / wzrostu płodu, rozwoju płodu (teratogenności) i rozwoju pourodzeniowego u szczurów. U ciężarnych szczurów nie zaobserwowano dowodów na szkodliwość dla płodu po doustnym podaniu diolaminy treprostinilu w najwyższej badanej dawce (20 mg / kg mc. / dobę), która odpowiada około 154 i 1479-krotności ekspozycji u ludzi, w oparciu o Cmax i AUC po podaniu pojedynczej dawki produktu Tyvaso wynoszącej odpowiednio 54 µg. U ciężarnych królików występowały wady rozwojowe płodu zewnętrznego i tkanek miękkich oraz wady rozwojowe szkieletu płodu. Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (0.5 mg/kg mc./dobę) stanowi około 9-i 145-krotność ekspozycji u ludzi, w oparciu o Cmax i AUC po podaniu pojedynczej dawki produktu Tyvaso wynoszącej odpowiednio 54 µg. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu treprostinilu na poród i poród. Badania reprodukcji na zwierzętach nie zawsze przewidują reakcję człowieka.

Laktacja

podsumowanie ryzyka

brak danych dotyczących obecności treprostynilu w mleku kobiecym, wpływu na karmione piersią niemowlę lub wpływu na produkcję mleka.

stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone. Badania kliniczne produktu Tyvaso nie obejmowały pacjentów w wieku poniżej 18 lat w celu ustalenia, czy reagują oni inaczej niż pacjenci w podeszłym wieku.

stosowanie geriatryczne

badania kliniczne produktu Tyvaso nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż pacjenci młodsi. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, odzwierciedlając większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.

pacjenci z niewydolnością wątroby

klirens osoczowy treprostynilu podawanego podskórnie był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodną, umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby należy powoli zwiększać dawkę ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej, co może prowadzić do zwiększenia działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie badano stosowania treprostynilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby .

pacjenci z niewydolnością nerek

nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ treprostynil i jego metabolity są wydalane głównie z moczem, u pacjentów z niewydolnością nerek może wystąpić zmniejszony klirens leku i jego metabolitów, a zatem działania niepożądane związane z dawką mogą być częstsze .