pierwszy rok służby USS John S. McCain spędził na próbach morskich i szkoleniu na Oceanie Atlantyckim i Morzu Karaibskim. Jeden z dużych i szybkich niszczycieli klasy Mitscher, nosił nowe uzbrojenie rakietowe i ucieleśniał nowe pomysły w projektowaniu i konstrukcji kadłuba. Okręt przybył do Norfolk 19 maja 1955 roku, aby rozpocząć służbę w Operational Development Force w testowaniu nowego sprzętu i taktyki. Operował z Norfolk do 5 listopada 1956 roku, kiedy płynął z Hampton Roads w kierunku Kanału Panamskiego i San Diego w Kalifornii. Po przybyciu 4 grudnia 1956 roku spędził pięć miesięcy na manewrach na Oceanie Spokojnym u wybrzeży Kalifornii.

niszczyciel popłynął w swój pierwszy Dalekowschodni rejs 11 kwietnia 1957 roku, a po wizycie w Australii dołączył do patrolu Formosa (obecnie Tajwan), pomagając w powstrzymaniu starć militarnych między nacjonalistycznymi i komunistycznymi siłami chińskimi. Z tej ważnej służby powrócił do San Diego 29 września 1957 roku.

John S. McCain popłynął do swojego nowego portu macierzystego, Pearl Harbor na Hawajach, na początku 1958 roku i brał udział w manewrach floty i szkoleniu przeciwpodwodnym przez następne osiem miesięcy. Na początku września okręt wyruszył w rejon Morza Formosa-Południowochińskiego, aby pomóc siódmej flocie w powstrzymaniu ewentualnej inwazji komunistów na Wyspy Quemoy i Matsu. Pozostał w tym rejonie do powrotu do Pearl Harbor 1 marca 1959 roku.

jesienią 1959 roku okręt ten po raz trzeci wyruszył na Daleki Wschód, odlatując 8 września 1957 roku i płynąc bezpośrednio do wybrzeży Azji Południowo-Wschodniej. W październiku wyjechała z Kalkuty w Indiach, przewożąc leki i przekazując żywność i pieniądze ofiarom powodzi. W styczniu 1960 roku ten wszechstronny okręt uratował całą 41-osobową załogę japońskiego frachtowca Shinwa Maru podczas sztormu na Morzu Południowochińskim. Po powrocie do Pearl Harbor 25 lutego rozpoczął Zasłużony okres remontu i szkolenia okrętowego.

John S. McCain wyruszył 7 marca 1961 na kolejną wyprawę z siódmą flotą, spędzając sześć miesięcy w pobliżu Laosu i Wietnamu. Wznowił działalność na wodach Hawajskich po powrocie do Pearl Harbor 25 września wraz z wznowieniem prób jądrowych w atmosferze przez Związek Radziecki kilka miesięcy później, Stany Zjednoczone kontynuowały plany własnej serii testów na Pacyfiku, a John S. McCain popłynął na wyspę Johnston 27 kwietnia 1962 roku, aby wziąć udział w eksperymentach. Przez następne sześć miesięcy operował między Hawajami a wyspą Johnston, odlatując w swój kolejny rejs na Daleki Wschód 28 listopada 1962. Tam powrócił do służby patrolowej na Morzu Południowochińskim i w Zatoce Tonkińskiej, pomagając rządowi Wietnamu Południowego w walce z Wietkongiem. Brał także udział w patrolu Formosa w Cieśninie, po czym powrócił do Pearl Harbor 16 czerwca 1963 roku. Następnie przeprowadzono ćwiczenia przeciwpodwodne i 23 marca 1964 roku okręt ponownie wszedł w skład grupy myśliwsko-szturmowej na wodach Japońskich i filipińskich. W czasie tego rejsu brał udział w ćwiczeniach ze statkami innych państw SEATO, a także jednostkami 7 Floty. John S. McCain powrócił do Pearl Harbor 11 sierpnia. Operowała na wodach Hawajskich do wiosny 1965 roku. Niszczyciel powrócił do Pearl Harbor, a następnie popłynął na półroczny rejs po zachodnim Pacyfiku. Jesienią John S. McCain wypłynął z Wietnamu Południowego. 24 listopada 1965 ostrzelała pozycje Viet Cong. Dwa dni później popłynął do Hongkongu i zakończył rok w Japonii. Po dalszych operacjach na Dalekim Wschodzie na początku 1966 roku, John S. McCain powrócił na wschodnie wybrzeże Stanów Zjednoczonych.