warianty niepewnego znaczenia (vus) są aspektem badań genetycznych, który jest często postrzegany jako wyzwanie. Jak wyjaśnić ten wynik mojemu pacjentowi? Czy ten wynik zmienia sposób zarządzania pacjentem? Starszy genetyk Jennifer Schleit opisał, dlaczego warianty są klasyfikowane jako VUS i co można zrobić, aby przejść reklasyfikację.

A jeśli to VUS?

klasyfikacja wariantów genetycznych, oparta na wytycznych ACMG, jest zwykle pięciopoziomowym schematem, który opisuje ilość i jakość dowodów potrzebnych do sklasyfikowania wariantu jako patogennego, prawdopodobnego patogennego, wariantu o niepewnym znaczeniu (VUS), prawdopodobnie łagodnego lub łagodnego. Jeśli klasyfikacja wariantu jest VUS, oznacza to, że w momencie interpretacji nie było wystarczających dowodów, aby określić, czy wariant jest związany z chorobą, czy nie.

„możliwe, że omawiany wariant jest rzadki, ale nie został zidentyfikowany u osób dotkniętych chorobą. Lub zidentyfikowany wariant może być inny mechanizm niż jest znany dla tego genu. Na przykład delecja w genach, w których odnotowano tylko wzmocnienie funkcji. Dlatego nie możemy być pewni, czy dany wariant ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne” – powiedział Schleit.

Jeśli wariant został zgłoszony u osób dotkniętych chorobą, ale wariant jest również obserwowany u dużej liczby zdrowych osób kontrolnych, często trudno jest określić, czy oznacza to zmniejszoną penetrację wariantu, czy też wariant jest powszechnym łagodnym wariantem, który został zidentyfikowany w klinicznych testach genetycznych i jest fałszywie przypisywany fenotypowi.

” zgodnie z wytycznymi ACMG, VUS nie powinien być stosowany w podejmowaniu decyzji klinicznych. Jeśli zidentyfikowano pacjenta z VUS, wszystkie decyzje kliniczne powinny opierać się na wywiadzie osobistym i rodzinnym, a nie na obecności VUS ” – podkreślił Schleit.

Schleit podkreślił również, że ACMG zaleca kontynuację testów w celu wygenerowania dodatkowych dowodów, które mogą pozwolić na przeklasyfikowanie tych wariantów.

” możemy nie rozumieć klinicznego znaczenia wariantu w tej chwili, ale istnieje bardzo realna możliwość, że wariant jest wyjaśnieniem dla pacjenta.”

co mogę zrobić, aby pomóc w przeklasyfikowaniu?

z biegiem czasu, wraz z pojawieniem się większej ilości dowodów, warianty można przeklasyfikować.

„pacjenci o podobnym fenotypie mogą być identyfikowani z tym samym wariantem. Byłby to dodatkowy dowód, który mógłby zostać wykorzystany do wsparcia przeklasyfikowania ” – powiedział Schleit.

ponadto badania segregacji rodziny mogą dostarczyć dowodów na poparcie reklasyfikacji.

„również, sekwencjonowanie normalnych kohort z wcześniej nieprzetestowanych populacji etnicznych lub geograficznych, ukończenie badań funkcjonalnych lub dodatkowe warianty tego samego typu są odkryte może wspierać reklasyfikację,” schleit wymienione.

Schleit powiedział, że reklasyfikacja jest procesem współpracy między laboratorium a klinicystą.

„Po pierwsze, informacje kliniczne o pacjencie, w tym szczegółowe informacje o fenotypie i odpowiednia historia medyczna rodziny, są bardzo ważne dla interpretacji klinicznej”, powiedział Schleit.

„warto przyjrzeć się historii rodziny, aby sprawdzić, czy badania segregacji mogą być pouczające. Czy historia rodziny jest zgodna z typem dziedziczenia tego genu? Czy są inni dotknięci i nienaruszeni członkowie rodziny, którzy mogą być badani?”Schleit listed.

również osoby dotknięte odległymi pokrewieństwem mogą dostarczyć naprawdę mocnych dowodów. Jeśli masz osoby, które są kuzynami i możesz pokazać, że istnieje segregacja między dwoma osobnikami fenotypu.

jednak ważną rzeczą, o której należy pamiętać rozważając badania rodzinne, jest wiek wystąpienia choroby.

„na przykład, jeśli pacjent ma późniejszą chorobę, która objawia się w późniejszym życiu, powiedzmy w wieku 40 lub 50 lat, nie jest przydatne w tej sytuacji testowanie młodych członków rodziny, chyba że wykazują oznaki choroby. Laboratorium może zidentyfikować VUS u tych młodych członków rodziny, ale mogą być zbyt młodzi, aby powiedzieć, czy rozwiną fenotyp. W takich sytuacjach badanie młodszych członków rodziny nie dostarczy żadnych dowodów na przeklasyfikowanie ” – opisuje Schleit.

w niektórych przypadkach może nie być wystarczająco dużo informacji na temat samego genu. „Geny o niepewnym znaczeniu potrzebują jeszcze więcej dowodów, aby wykazać powiązanie genów choroby. Może to pochodzić z dodatkowych rodzin lub z badań funkcjonalnych itp.”Schleit kontynuował, ale podkreślił, że w wielu przypadkach przeklasyfikowanie nie jest jeszcze możliwe.

” czasami może to być tylko kwestia czekania. Z czasem mogą zostać odkryte nowe dowody, które wspierają reklasyfikację.”

konkretne korzyści z przeklasyfikowania do społeczności genetycznej: „Przejrzystość sprawozdawczości jest niezwykle ważna”

aby gromadzić wiedzę, ważne jest, aby środowiska akademickie, instytucje opieki zdrowotnej i Przemysł współpracowały i współpracowały, aby uzyskać raportowane dane genetyczne i ukończone badania funkcjonalne. Schleit podaje przykład z genu JPH2. Warianty w tym genie były często klasyfikowane jako VUSs ze względu na niewystarczające zrozumienie roli genu w chorobach serca. Niedawny raport opisujący segregację wariantów JPH2 z kardiomiopatią przerostową w sześciu rodzinach pozwolił obecnie na ponowne sklasyfikowanie wariantów z vus do prawdopodobnych patogennych i dalej, do patogennych. 1

” w badaniu Vanninena et al., współpraca pomiędzy opieką nad pacjentem, badaniami i laboratorium diagnostycznym pozwoliła na dogłębną analizę historii klinicznej pacjentów i ich rodzin połączoną z wynikami badań genetycznych.”

podsumowując, Schleit uznał, że przejrzystość sprawozdawczości jest niezwykle ważna, aby umożliwić reklasyfikację.

„laboratoria muszą dostarczyć szczegółowe interpretacje przedstawiające wszystkie dowody, które zostały wykorzystane do sklasyfikowania dowolnego wariantu (- ów) zgłoszonych lub ograniczeń technicznych, które mogą być zawarte w testach. W ten sposób łatwiej jest mieć oko na nowe istotne publikacje dotyczące wariantu lub genu, a nawet skontaktować się z naukowcem badającym ten gen lub zaburzenie”, powiedział Schleit.

jeśli szczęście, taka współpraca może prowadzić do dalszych, klinicznie wpływowych badań.