tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że rippling muscle disease-2 (RMD2) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie kodującym caveolin-3 (CAV3; 601253) na chromosomie 3p25.

dziedziczna choroba mięśni szkieletowych jest chorobą autosomalną dominującą charakteryzującą się mechanicznie wyzwalanymi skurczami mięśni szkieletowych. W chorobie tętniących mięśni, mechaniczna stymulacja prowadzi do elektrycznie cichych skurczów mięśni, które rozprzestrzeniają się na sąsiednie włókna, które powodują widoczne zmarszczki, aby przenieść się nad mięśniem. RMD jest zwykle dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca, ale zgłaszano również dziedziczenie autosomalne recesywne (Kubisch et al., 2005).

genetyczna heterogeniczność choroby tętniących mięśni

Inne locus dla RMD, oznaczony RMD1 (600332), mapuje chromosom 1q41.

niektóre przypadki choroby mięśni tętnic-2 były wcześniej klasyfikowane jako forma dystrofii mięśniowej obręczy kończyn (Typ 1C; LGMD1C). Straub i in. (2018), w imieniu grupy analitycznej lgmd workshop, przeklasyfikowano LGMD1C na RMD2.

Torbergsen (1975) opisał miotonię z przerostem mięśni i nadpobudliwością w 3 pokoleniach (z transmisją między mężczyznami) i utrzymywał, że zaburzenie to różni się od Thomsena myotonia congenita (160800). U osób najbardziej dotkniętych chorobą obserwowano nietypowe toczące się skurcze mięśni. Nie było jasne, czy Torbergsen (1975) wykazał wyraźną różnicę w stosunku do choroby Thomsena. Jednak Stephan et al. (1994) opisał nowy 44-członowy rodowód segregujący podobne zaburzenie jako cechę autosomalną dominującą. U pacjentów występowały skurcze mięśni, ból i sztywność, szczególnie podczas ćwiczeń fizycznych. Kulszowanie mięśni nastąpiło po uderzeniu, a charakterystyczny boczny ruch toczny mięśni nastąpił po skurczu, a następnie rozciągnięciu. Elektromiografia wykazała, że stymulacja mechaniczna wywoływała elektrycznie ciche skurcze.

Minetti i in. (1998) opisał 8 pacjentów z 2 różnych rodzin z tym, co sklasyfikowali jako formę autosomalnej dominującej dystrofii mięśniowej obręczy kończynowej (LGMD1C), która była związana z ciężkim niedoborem caveolin-3 we włóknach mięśniowych (redukcja do 95%). W obu rodzinach początkowe etapy motoryczne były normalne, a początek choroby nastąpił w wieku około 5 lat. Wszyscy mieli przerost łydek i łagodne do umiarkowanego osłabienie mięśni proksymalnych, a u każdego dorosłego pacjenta występowały dodatnie objawy Gowersa. U dwóch pacjentów w 1 rodzinie wystąpiły liczne epizody skurczów mięśni po wysiłku fizycznym. Poziom kinazy kreatynowej w surowicy był zwiększony 4-do 25-krotnie. Rutynowe badania histologiczne i histochemiczne biopsji mięśni ujawniły jedynie niespecyficzne zmiany miopatyczne o umiarkowanym nasileniu.

(2000) zgłosiła 4-letnią dziewczynkę z bólem mięśni kończyn dolnych i skurczami mięśni oraz zwiększoną kinazą kreatynową w surowicy. Biopsja mięśni szkieletowych wykazała zmiany dystroficzne i prawie całkowitą utratę ekspresji caveolin-3.

Vorgerd et al. (2001) zgłosił pacjenta ze sporadycznym RMD, który posiadał mutację w genie CAV3 (R26Q; 601253.0007). Biopsja mięśni pacjenta wykazała zmniejszenie sarcolemmal caveolin-3 z punktowym zabarwieniem cytozolowym, co jest zgodne z wewnątrzkomórkowym zatrzymaniem niestabilnego białka. Ekspresja neuronalnej syntazy tlenku azotu (nNOS) była prawidłowa. Vorgerd et al. (2001) zasugerował, że zwiększona indukcyjność nNOS, spowodowana brakiem hamowania przez normalne caveoliny, może przyczynić się do nadpobudliwości mięśni w RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) zgłosiła 71-letnią kobietę z mutacją CAV3 R26Q, która miała łagodne osłabienie mięśni proksymalnych, przekręcenie łopatki, niewielki przerost łydki i pozytywny znak Gowersa. Biopsja mięśni wykazała włókna o różnych rozmiarach, centralnie zlokalizowane jądra, sporadyczne włókna martwicze i regeneracyjne, zmniejszoną immunoreaktywność dysferlina i prawie brak caveolin-3. Chociaż była to późna prezentacja, autorzy nie mogli wykluczyć bardzo powolnej, ale miopatycznej ewolucji domniemanej hiperckemii w niemowlęctwie. Figarella-Branger et al. (2003) zasugerował, że ten pacjent miał dystrofię mięśniową obręczy kończyn. Podkreślali heterogeniczne fenotypy kliniczne, które zostały zgłoszone w związku z tą mutacją CAV3.

Kubisch i in. (2005) zgłosiło 2 niemieckich sibów, którzy mieli początek RMD w wieku dziecięcym w wieku 7 i 13 lat. Obaj pacjenci zgłaszali nocny ból mięśni nóg, wykazywali szybkie skurcze mięśni wywołane przez perkusję i mieli zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy. Nie miał też udziału w akcji serca. Analiza genetyczna wykazała homozygotyczną mutację w genie CAV3 (601253.0010), co wskazuje na dziedziczenie autosomalne recesywne. Rodzice byli heterozygotyczni wobec mutacji. Chociaż rodzice nie byli spokrewnieni, oboje pochodzili z małej wioski w południowych Niemczech.

(2005) zgłosił Ojca Syna z RMD potwierdzone przez analizę genetyczną (601253.0015). Nietypowymi cechami klinicznymi u obu tych pacjentów były wrodzona deformacja pes equinus i wczesne chodzenie palców, które ustąpiły po ortopedycznej korekcji chirurgicznej. Ponadto ojciec miał niedrogie łagodne osłabienie mięśni proksymalnych, a syn wykazywał gwałtowne skurcze mięśni tylnych bez jawnego falowania innych mięśni. Biopsja mięśni od ojca wykazała rzadkie zanikowe włókna mięśniowe, niektóre włókna przerośnięte, sporadycznie rozszczepione włókna, zwiększone Centralne jądro mionukleinowe i brak odporności caveolin-3. Mikroskopia elektronowa wykazała sarcolemmal brodawkowate projekcje pokryte podstawnej blaszki i proliferacji t-kanalików w rozdwojonych włókien. Madrid et al. (2005) postulował, że przerostowe włókna mięśniowe mogły się rozdzielić w odpowiedzi na stres.

w rodzinach z chorobą tętnicy mięśniowej opisaną przez Rickera i wsp. (1989) oraz Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) znaleziono powiązanie zaburzenia z 3p25 w markerze D3S1597 z wynikiem lod 4,68 (theta = 0,05). Betz et al. (2001) określił maksymalny 2-punktowy wynik lod wynoszący 6,95 przy theta = 0.00 dla D3S691.

w rodzinach z chorobą tętnic mięśni opisanych przez Rickera i wsp. (1989) oraz Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) zidentyfikował 4 mutacje w genie CAV3 (patrz np. 601253.0001 i 601253.0005).

u dotkniętych członków rodzin 2 z RMD2, u których zdiagnozowano LGMD1C, Minetti et al. (1998) zidentyfikowano heterozygotyczne mutacje w genie CAV3 (601253.0001 i 601253.0002).

u 2 z 82 pacjentów z dystrofią mięśniową przebadanych pod kątem mutacji w genie CAV3, McNally i wsp. (1998) znaleziono mutacje w genie CAV3. Jeden pacjent był homozygotyczny w przypadku substytucji G56S (601253.0003). Ta pacjentka była jedynym chorym członkiem jej rodziny i rozwinęła osłabienie mięśni bliższych w pierwszej dekadzie. Wariant ten został później przeklasyfikowany jako wariant o nieznanym znaczeniu. Jeden pacjent był heterozygotyczny w przypadku substytucji C72W (601253.0004). Ten pacjent miał postępujące osłabienie mięśni proksymalnych począwszy od pierwszej dekady, ale pozostał ambulatoryjny w połowie drugiej dekady. Jej matka i 2 sibs miały identyczną zmianę missense, ale nie miały objawów dystrofii mięśniowej, co sugeruje, że pojedynczy nieprawidłowy allel nie jest wystarczający do wywołania fenotypu i że prawdopodobne dziedziczenie jest autosomalne recesywne. Autorzy nie byli w stanie określić charakteru drugiego allelu w probandzie. McNally (1998) podejrzewała, że fenotyp był wynikiem mutacji utraty funkcji lub mutacji dominująco-ujemnych; wątpiła, że niedobór haploinsufficiency prowadzi do choroby. Rodzina została utracona w celu kontynuacji.

wśród 61 Brazylijskich pacjentów, u których zdiagnozowano LGMD, de Paula i in. (2001) zidentyfikowano 2 pacjentów z heterozygotyczną mutacją G56S. U obu pacjentów wystąpił w wieku dorosłym, przerost łydek, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej i trudności w chodzeniu. Analiza białek mięśniowych u obu pacjentów była prawidłowa. Badanie przesiewowe 200 normalnych chromosomów Brazylijskich wykazało heterozygotyczność dla zmiany G56S U 4 osób i zmiany C72W u 1 osoby. Autorzy doszli do wniosku, że zmiany G56S i C72W są rzadkimi polimorfizmami i nie powodują nieprawidłowego fenotypu, gdy występują tylko w jednym allelu. Zauważyli możliwość, że warianty mogą działać jako recesywne mutacje lub wchodzić w interakcje z innymi genami zaangażowanymi w proces dystroficzny.

u kolumbijskiego pacjenta i włoskiego pacjenta z ciężką chorobą tętnic mięśniowych, Kubisch et al. (2003) zidentyfikował 2 różne homozygotyczne mutacje w genie CAV3 (601253.0009 i 601253.0010). Jeden pacjent miał sztywność mięśni w nogach od 3 roku życia i przykurcze ścięgna Achillesa prowadzące do zaburzeń chodu, a drugi pacjent miał powoli postępujące osłabienie mięśni począwszy od wczesnej dorosłości. U obu pacjentów stwierdzono podwyższone stężenie kinazy kreatynowej, przerostowe mięśnie szkieletowe i uogólnione szybkie skurcze mięśni. Biopsje mięśni wykazały prawie całkowitą utratę ekspresji caveolin-3 i zmniejszenie dysferlina (603009). Żaden z pacjentów nie miał członków rodziny dostępnych do dalszych badań. Kubisch i in. (2003) zauważył, że pacjenci byli bardziej dotknięci klinicznie niż ci z heterozygotycznymi mutacjami.

w dotkniętych członków 5 rodzin z RMD2, w tym pierwsza opisana rodzina RMD opisana przez Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) zidentyfikował heterozygotyczne mutacje w genie CAV3 (patrz np. 601253.0005-601253.0007).

(2001) wygenerowane transgeniczne myszy wyrażające Mutant caveolin-3 pro105-to-leu (P105L; 601253.0001). Myszy wykazywały ciężką miopatię, której towarzyszył niedobór caveolin-3 w sarcolemmie, co sugeruje dominujący negatywny wpływ zmutowanego caveolin-3.