Patofizjologia

zespół Nelsona jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, który występuje, gdy guz wydzielający hormon adrenokortykotropowy (ACTH) rozwija się po terapeutycznej całkowitej obustronnej adrenalektomii (TBA) w chorobie Cushinga. Po raz pierwszy opisany w 1958 roku, może rozwijać się tak długo, jak 24 lata po TBA, ale średnia wynosi 15 lat.Gdy opisano pierwsze przypadki śmiertelność wynosiła 12%, ale poprawiło się to wraz z wcześniejszą diagnozą i lepszym zarządzaniem.

choroba Cushinga to nazwa nadana gruczolakowi przysadki, który wydziela ACTH, zwany także kortykotropiną. Tacy pacjenci mają wysoki poziom kortyzolu, który hamuje produkcję hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) z jądra przyściennego podwzgórza. Prawidłowy mechanizm sprzężenia zwrotnego kortyzolu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) jest zatem zaburzony, z utratą rytmu dobowego i nadmierną produkcją kortyzolu. Choroba Cushinga jest leczona leczniczą chirurgią Trans-klinową (TSS).Jeśli jednak nie jest to możliwe (na przykład, jeśli kortykotropina jest niewykrywalna, chirurgicznie nieoperacyjna lub gdy nawrócił się po wcześniejszym TSS), adrenalektomia jest opcją. TBA jest zwykle leczniczy z poziomu kortyzolu szybko wraca do normy po zabiegu chirurgicznym, ale jego stosowanie jest ograniczone przez możliwość rozwoju zespołu Nelsona.

patofizjologia zespołu Nelsona i czynniki prowadzące do jego rozwoju są słabo poznane. Wcześniej zaproponowano, że rozwija się z powodu uwolnienia negatywnego sprzężenia zwrotnego, które w przeciwnym razie hamowałoby wysoki poziom kortyzolu, co z kolei prowadziłoby do przywrócenia produkcji CRH przez podwzgórze, aby stymulować nowotwór kortykotropowy. Jednakże, chociaż zaobserwowano to w badaniach na zwierzętach, brak jest dowodów na obecność ludzi. Również nie wszyscy pacjenci po TBA przejść do rozwoju zespołu Nelsona i większość, którzy mają odpowiednią egzogenną steroidową terapię zastępczą. Kortykotropiny zespołu Nelsona i choroby Cushinga są histologicznie i molekularnie podobne i wydaje się, że u pacjentów z chorobą Cushinga, którzy mają bardziej agresywne podtypy kortykotropiny, częściej występuje zespół Nelsona; guzy Nelsona są bardziej inwazyjne i bardziej narażone na makroadenomy niż guzy choroby Cushinga.

objawy zespołu Nelsona wynikają z wpływu podwyższonego ACTH i nacisku guza na otaczające struktury, hamując uwalnianie innych hormonów przysadki mózgowej.

Epidemiologia

zespół Nelsona występuje rzadko. Dane epidemiologiczne są rzadkie, ale dostępne dane sugerują, że częstość występowania choroby spada, a nowoczesne metody leczenia pomagają zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność, w tym zastosowanie wysokiej rozdzielczości MRI i bardziej czułych pomiarów ACTH do monitorowania pacjentów po TSS.Nawet we wczesnych seriach, tylko 20-40% pacjentów z gruczolakiem przysadki, którzy mieli obustronną adrenalektomię, rozwinął zespół Nelsona. Zgłaszane wskaźniki późniejszych badań wahają się od 8 do 29%.

czynniki ryzyka

• szybki wzrost ACTH po TSS; uważa się, że wysoki poziom ACTH rok po adrenalektomii jest czynnikiem predykcyjnym progresji guza kortykotropowego.
• dłuższy czas trwania choroby Cushinga przed adrenalektomią.
• młodszy wiek; dzieci są szczególnie narażone na ryzyko.
• brak supresji kortyzolu wykazany w teście z dużą dawką deksametazonu przed TSS może być predykcją późniejszego zespołu Nelsona.

podwyższony poziom kortyzolu w moczu przed adrenalektomią nie jest predykcją rozwoju zespołu Nelsona. Niewystarczająca egzogenny steroid po TBA nie jest już uważany za czynnik ryzyka.

Prezentacja

Historia – Wczesna prezentacja

• hiperpigmentacja występuje nawet u 42% osób, nawet gdy jest wcześnie zdiagnozowana, ze względu na działanie ACTH na melanocyty.
• wady pola widzenia występują w 10-57% i należy o nie zapytać. Mogą być zbyt podstępne, aby zostały zauważone i mogą być wymagane formalne testy.

Historia – późna prezentacja

• bóle głowy są częste przy guzach przysadki mózgowej i są prawdopodobnie wynikiem rozciągania się przepony. Cechy podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego występują późno i są rzadkie, ponieważ wymagają guza wystarczająco dużego, aby utrudnić przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
• Hipopitaryzm występuje, gdy układ podwzgórzowo-przysadkowy jest zaburzony lub normalna tkanka przysadki jest niszczona przez nowotwór:
  • może być częściowy, a nie całkowity. Przedni płat przysadki jest częściej zaangażowany niż tylny płat przysadki.
  • często niedobór hormonów jest niepełny.
  • u dzieci i młodzieży należy zauważyć wzrost i wiek dojrzewania. Zespół Cushinga często spowalnia wzrost u dzieci, ale operacja powinna go zwrócić. Jeśli nie, konieczne jest dochodzenie.
  • u wszystkich pacjentów, objawy wielomoczu i polidypsji (z powodu cukrzycy moczówki prostej), niedoczynności tarczycy i obecności mlekotoku.
  • u kobiet brak miesiączki może być pierwszym objawem choroby przysadki. Mlekotok występuje niezbyt często u mężczyzn, ale hiperprolaktynemia jest przyczyną zaburzeń erekcji.
• ból jąder. Podczas embriogenezy, komórki kory nadnerczy mogą migrować wzdłuż linii zejścia gonad, a nawet mogą być sekwestrowane w hilum jąder, produkując tkankę reszty nadnerczy. W zespole Nelsona ta tkanka spoczynkowa nadnerczy może zostać pobudzona, a jeśli znajduje się w jądrach, może powodować ból jąder i oligospermię. Rzadko, tkanki reszty nadnerczy może produkować tyle kortyzolu do produkcji normalnego poziomu lub nawet spowodować nawrót zespołu Cushinga.
• guz może również powodować podwójne widzenie i uszkodzenia nerwu czaszkowego poprzez włączenie nerwów okulomotorycznych, krętlikowych i uprowadzających, a także gałąź okulistyczną nerwu trójdzielnego. Objawy lub oznaki wzrokowe zależą od miejsca, w którym guz naciska.

badanie

• u dzieci i młodzieży, zwróć uwagę na wzrost i masę ciała.
• hiperpigmentacja jest zwykle oczywista. Linea nigra jest często widoczna. To jest ciemna linia od łona do pępka. Blizny i areole są pigmentowane i, podobnie jak w przypadku choroby Addisona, pigmentacja jest bardziej zaznaczona w fałdach rąk. U niektórych pacjentów po obustronnej adrenalektomii rozwija się hiperpigmentacja, ale nie rozwija się w pełni rozwinięty zespół Nelsona.
• u młodzieży mogą występować cechy opóźnionego dojrzewania.
• Sprawdź ruchy gałek ocznych, ponieważ zewnętrzne mięśnie gałki ocznej będą miały wpływ, jeśli zaangażowane są nerwy czaszkowe III, IV lub VI. Uszkodzenie okulistycznego podziału nerwu trójdzielnego zaburzy uczucie nad czołem i być może odruch rogówki.
• Sprawdź fundi, w tym poszukaj brodawki.

badania diagnostyczne

rozpoznanie zespołu Nelsona zależy od podniesienia poziomu ACTH w obecności powiększającego się guza przysadki po TBA. To, czy hiperpigmentacja musi być obecna, czy nie, jest kontrowersyjne.

• ACTH będzie mocno podwyższony. Odcięcie jest kontrowersyjne, ale zaproponowano poziom >500 ng/L plus progresywne podwyższenie ACTH. ACTH należy mierzyć o 8 rano przed rutynowym podawaniem sterydów. Jedno z badań wykazało, że stężenie ACTH w osoczu powyżej 154 pmol/l występuje tylko u osób z zespołem Nelsona. Odpowiedź ACTH na CRH jest również wzmocniona, ale nie jest to konieczne do diagnozy.
• MRI lub CT w celu identyfikacji rozszerzającej się masy przysadki w porównaniu ze skanowaniem przed operacją TBA. MRI jest przydatne, zarówno do wykrywania i monitorowania postępu mikroadenoma. Doświadczenie jest jednak wymagane w interpretacji, która jest obecnie nadal subiektywna.
• poziom tyroksyny może być niski, a hormon stymulujący tarczycę (TSH) również będzie niski.
• gonadotropiny i hormony płciowe mogą być niskie. U dzieci należy oznaczać hormon wzrostu.
• prolaktyna może być podwyższona, ale nie tak wysoka jak w guzie produkującym prolaktynę.
• dla pól wizualnych wymagana jest formalna perymetria.

diagnostyka różnicowa

• hipoplazja nadnerczy.
• niewydolność nadnerczy.
• wrodzony rozrost nadnerczy.
• Craniopharyngioma.
• zespół Cushinga, w tym egzogenne leczenie glikokortykosteroidami.
• Hipopituitaryzm.
• inne przyczyny pigmentacji skóry-np. żółtaczka (wpływa również na twardówkę) i hemochromatoza (bardziej o brązowym zabarwieniu, może być związana z hepatomegalią i ewentualnie splenomegalią).

Postępowanie

resekcja TSS guza przysadki mózgowej powinna być leczeniem pierwszego rzutu, szczególnie w przypadku ucisku aparatu wzrokowego. Wskaźnik sukcesu waha się od 10 do 70%; jest on bardziej skuteczny, im mniejszy jest guz w czasie operacji. Ogólna śmiertelność wynosi 5%. Zachorowalność jest wysoka: 69% rozwija panhypopituitaryzm; 5% nabywa porażenia nerwu czaszkowego; U 15% występuje wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, a u 8% występuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Jeśli usunięcie jest niekompletne lub w przypadku inwazji, wspomagające napromieniowanie zmniejsza szybkość nawrotów i poprawia rokowanie. W razie potrzeby konieczna jest długoterminowa ocena funkcji przysadki mózgowej z hormonalną terapią zastępczą. Należy również monitorować ciśnienie tętnicze krwi.

radioterapia może być preferowaną opcją dla inwazyjnego gruczolaka wykazującego progresję. Frakcjonowana radioterapia zewnętrzna wiązką lub radiochirurgia stereotaktyczna może być stosowana w zależności od wielkości i lokalizacji guza. Nowoczesne techniki z akceleratorami liniowymi o dużej mocy powodują mniejsze rozpraszanie promieniowania, a więc mniejsze szkody uboczne. Radioterapia jest związana z poważnymi, długotrwałymi problemami, w tym trudnościami w uczeniu się i zapamiętywaniu, uszkodzeniami wzroku i ryzykiem wystąpienia nowotworów wtórnych.

badania oceniające stereotaktyczną radiochirurgię w postaci operacji gamma knife są sprzeczne, a jej rola nie jest jeszcze jasna.Leczenie wykorzystuje skupione protony, a nie fotony (promienie rentgenowskie) i spowodowało wyleczenie u niektórych pacjentów, u których operacja zakończyła się niepowodzeniem.Panhypopituitaryzm i porażenie nerwów czaszkowych są rozpoznanymi powikłaniami.

terapie medyczne na ogół nie okazały się skuteczne. Jednak doniesienia wykazały, że kabergolina (antagonista receptora dopaminy) skutecznie indukuje remisję w zespole Nelsona ze spadkiem poziomu ACTH i ustąpieniem mikroadenomy lub makroadenomy.Wymagane są dalsze badania.

temozolomid jest lekiem alkilującym stosowanym w leczeniu czerniaka złośliwego i pierwotnych nowotworów mózgu. W jednym z badań odnotowano skuteczne stosowanie temozolomidu w zespole Nelsona po niepowodzeniu leczenia chirurgicznego i radiochirurgii gamma knife.Istnieją teoretyczne powody, dla których oktreotyd (analog somatostatyny podawany pozajelitowo), glitazony i walproinian sodu mogą być skuteczne w zmniejszaniu wydzielania ACTH, ale nie ma dowodów na ich skuteczność u ludzi.

rokowanie

rokowanie jest dobre, pod warunkiem wczesnego rozpoznania. Ważna jest koordynacja między chirurgami i radioterapeutami. Pooperacyjna opieka pooperacyjna, z odpowiednim długoterminowym monitorowaniem i zastępowaniem hormonów, jest niezbędna. Należy również monitorować ciśnienie tętnicze krwi.

profilaktyka

• obustronna adrenalektomia niesie ze sobą akceptowalne ryzyko, ale obserwacja powinna obejmować świadomość zespołu Nelsona. Zaleca się monitorowanie poziomu ACTH i MRI przysadki po 3-6 miesiącach od zabiegu, a następnie regularnie.
• rutynowe napromienianie przysadki po obustronnej adrenalektomii nie jest już zalecane ze względu na ryzyko.Jednakże radioterapia neoadiuwantowa może opóźnić i ewentualnie zapobiec zespołowi Nelsona u pacjentów z resztkowym guzem przysadki mózgowej w czasie adrenalektomii, chociaż radiochirurgia może stać się bezpieczniejszą alternatywą.

rozwój technologii wspomaganego komputerowo pomiaru objętości MRI 3D obiecuje dokładniejsze i obiektywne monitorowanie pacjentów, tak aby zespół Nelsona można było zdiagnozować tak wcześnie, jak to możliwe. Badania in vitro oparte na komórkach, analizujące różne funkcje neuroreceptorów, są potrzebne do wyjaśnienia, która podgrupa pacjentów najprawdopodobniej rozwinie zespół Nelsona,oraz do pomocy w opracowaniu nowych terapii medycznych dla tego rzadkiego, ale złożonego i słabo poznanego stanu.