à medida que aproximadamente 1.300.000 pessoas morrem de trauma grave, é uma das principais causas de morte no mundo . A hemorragia desempenha um papel importante nas mortes por trauma; é responsável por 30 a 40% das mortes por trauma e também aumenta a mortalidade de lesões do sistema nervoso central . Além disso, o controle inadequado da hemorragia no tratamento inicial é considerado a principal causa de mortes potencialmente evitáveis que ocorrem após a chegada em hospitais .

ácido tranexâmico (TXA) é uma droga antifibrinolítica de longa data desenvolvida no Japão em 1965 . Historicamente, é comumente usado para uma redução da perda de sangue em situações perioperatórias, incluindo cirurgias cardíacas, ortopédicas, orais, ginecológicas e urológicas . Várias meta-análises elucidaram a eficácia do TXA nas necessidades de transfusão sanguínea . Em 2010, os resultados do ensaio clínico Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Hemorrágage 2 (CRASH-2), o primeiro ensaio multicêntrico aleatorizado, controlado por placebo avaliando os efeitos da TXA em pacientes com trauma, foram publicados no Lancet . Após o lançamento de seus resultados sensacionais, o protocolo de tratamento de fluxo principal em trauma mudou em todo o mundo para incluir a administração de TXA . No entanto, o uso irrestrito de TXA tem sido criticado e reconsiderado, uma vez que vários estudos têm apontado seus potenciais efeitos prejudiciais .nesta revisão, vamos explorar os benefícios e danos introduzidos pela TXA em pacientes com trauma, a fim de descobrir a melhor opção de tratamento.

patofisiologia da coagulopatia induzida por trauma

hemorragia pode levar a coagulopatia devido a múltiplos fatores: choque, acidemia, hipotermia e hemodiluição após ressuscitação. Um estudo recente mostrou que uma anomalia hemostática é identificada em 25% dos pacientes com trauma e está associada a um aumento da mortalidade . O sistema de coagulação na circulação é activado imediatamente após o trauma por um aumento da produção do factor tecidular, da geração da trombina e da sua activação . Simultaneamente, hipoxia tecidular e isquemia induzida por choque hemorrágico aumenta a libertação do activador de plasminogénio tecidular (t-PA) dos corpos endoteliais de Weibel-Palade e provoca fibrinólise . São a patogênese chave da fibrinopatia coagulante após trauma. Em outras palavras, a coagulopatia induzida por trauma na fase inicial do trauma pode ser categorizada em coagulação intravascular disseminada (DIC) com um fenótipo fibrinolítico . Leva a sangramento sistêmico que não é capaz de ser tratado por procedimentos cirúrgicos e resulta em uma alta mortalidade e morbilidade. Estes achados sugerem que o tratamento contra a hiperfibrinólise reduz a mortalidade de trauma grave com hemorragia significativa.

deve ocorrer um aumento do inibidor do activador do plasminogénio-1 (PAI-1) no sistema de coagulação / fibrinólise no estádio seguinte. Como é o principal inibidor da t-PA, previne a formação de plasmina. Considera-se que a diferença entre a libertação de T-PA e o aumento de PAI-1 no estado de hipoperfusão é de várias horas . Assim, a fase do desligamento fibrinolítico segue logo após a fase DIC com o fenótipo fibrinolítico. Portanto, os agentes antifibrinolíticos utilizados na fase posterior do trauma podem não ser benéficos e podem até ser prejudiciais.os mecanismos farmacológicos de TXA TXA é um derivado sintético da lisina aminoácida que inibe a fibrinólise . O plasminogénio plasmático é activado e convertido em plasmina pelo t-PA na presença de fibrina. A plasmina degrada principalmente a fibrina em produtos de degradação da fibrina/fibrinogénio. O processo de degradação requer a ligação dos locais de ligação da lisina ao plasminogénio com os resíduos da lisina na superfície da fibrina. Uma vez que TXA tem uma elevada afinidade para os locais de ligação da lisina do plasminogénio, bloqueia a interacção do plasminogénio com os resíduos da lisina da fibrina e exibe um efeito antifibrinolítico .dado que o desenvolvimento de CID associado ao fenótipo fibrinolítico pode aumentar a mortalidade no trauma, a TXA é potencialmente benéfica para os doentes que desenvolveram anomalias hemostáticas durante a fase inicial do trauma. Por outro lado, um aumento tardio na PAI-1 resulta na inibição da fibrinólise na fase posterior . A administração de TXA pode acelerar esta alteração e desenvolver efeitos prejudiciais quando utilizado durante a fase de paragem fibrinolítica. De facto, numerosos estudos de investigação básica demonstraram o estado pró-trombótico aumentado pela administração de TXA . Isto é, a estimativa do Estado de coagulação/fibrinólise é muito importante para obter o maior benefício com a administração de TXA em doentes com trauma.o ensaio CRASH – 2 foi um grande ensaio aleatorizado, controlado com placebo, que avaliou a eficácia de TXA em doentes com trauma . Ela incluiu 20.211 pacientes de 274 hospitais em 40 países. Pacientes adultos com trauma que estavam a menos de 8 h de lesão, com hemorragia significativa ou considerados em risco de hemorragia significativa, foram elegíveis para o ensaio. Hemorragia significativa foi definida como uma pressão arterial sistólica de <90 mmHg ou frequência cardíaca >110 batimentos por min, ou ambos. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberem TXA ou um placebo (solução salina a 0, 9%). TXA foi perfundida 1 g durante 10 minutos Como dose de carga, seguida de outra 1 g durante 8 h. O resultado principal foi a morte no hospital em 4 semanas após a lesão, e a causa da morte foi categorizada em sangramento, oclusões vasculares, falha multiorgânica, lesão na cabeça, e outros. Os resultados secundários incluíram acontecimentos oclusivos vasculares (enfarte do miocárdio, AVC, embolismos pulmonares (PEs) e trombose venosa profunda (TVP)), transfusões sanguíneas e uma transfusão de unidades de produtos sanguíneos.

os dados de resultados primários estavam disponíveis para 20. 127 doentes, 10.060 dos quais foram atribuídos ao TXA e 10. 067 aos quais foi atribuído um placebo. Todas as causas de mortalidade foi significativamente menor no TXA grupo do que no grupo placebo (14.5 vs. 16.0%), e a morte devido ao sangramento também foi significativamente reduzido pelo TXA (4.9 vs. 5,7%).o Os parâmetros secundários, incluindo a necessidade de cirurgia, recebimento de transfusões de sangue e transfusões de unidades de produtos sanguíneos, foram equivalentes entre os dois grupos. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos na ocorrência de acontecimentos oclusivos vasculares (1, 7 vs. 2, 0%).

Como o esperado mecanismo de TXA em pacientes com trauma, com significativo de hemorragia foi a inibição da fibrinólise, levando a uma melhoria da hemostasia, uma análise exploratória que examinou o efeito de TXA na morte devido ao sangramento de acordo com o tempo de tratamento foi publicado na Lancet . Consequentemente, o risco de morte devido ao sangramento foi reduzido em dois subgrupos que receberam tratamento (TXA ou placebo) em 1 h ou menos, e entre 1 e 3 h de lesão (5.3 vs. 7,7% e de 4,8 vs. 6,1%, respectivamente). Por outro lado, o TXA aumentou o risco de morte devido a hemorragia num subgrupo que recebeu tratamento mais de 3 horas após a lesão (4, 4 vs. 3, 1%). Provou-se que quanto mais cedo o TXA for perfundido, maior o impacto que tem na morte devido a hemorragia em pacientes com trauma com ou em risco de hemorragia significativa. Além disso, a administração de TXA após 3 h do prejuízo pode ser prejudicial. Estes resultados são razoáveis porque sabe-se que o mecanismo de anomalias hemostáticas no trauma muda dinamicamente de Cid com o fenótipo fibrinolítico na fase inicial para paragem fibrinolítica com níveis elevados de PAI-1 na fase posterior.

Cochrane systematic review

A systematic review titled “Antifibrinolytic drugs for acute traumic injury” was updated in 2015 in the Cochrane Database Syst Rev. Foram incluídos três ensaios na revisão, dois ensaios avaliaram o efeito de TXA e o outro avaliou o efeito da aprotinina. Uma vez que o ensaio CRASH-2 representou mais de 99% da população do estudo, os resultados de uma análise conjunta foram predominantemente baseados no ensaio. O resultado primário foi definido como a mortalidade no final do seguimento. Os fármacos antifibrinolíticos reduziram o risco de morte por qualquer causa (risco relativo (RR) 0, 90, intervalo de confiança de 95% (IC) 0, 85 a 0, 96). Não houve diferenças significativas nos resultados secundários incluindo intervenção cirúrgica, transfusões sanguíneas e o volume de transfusão sanguínea. Os efeitos adversos de medicamentos antifibrinolíticos, tais como PEs, TVP, enfartes do miocárdio e AVC, também foram avaliados, e concluiu-se que não havia evidência de que os antifibrinolíticos tiveram um efeito prejudicial sobre o risco de eventos vasculares oclusivos.

recomendações nas orientações relacionadas

várias orientações referiram-se ao TXA após a publicação dos resultados do ensaio CRASH-2 (Tabela 1). Todos eles recomendaram uma administração precoce de TXA em doentes traumatizados.

A orientação para o diagnóstico e tratamento da DIC pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase (ISTH) avaliou que a QUEDA-2 julgamento forneceu uma moderada a qualidade das provas . As orientações da ISTH recomendam a administração de TXA no período inicial de gestão e, para ser mais concreto, antes de os níveis de PAI-1 e outros antifibrinolíticos endógenos serem elevados. Um prático de orientação para o hematológicos gestão de grandes hemorragia pelo Comitê Britânico de Normas em Hematologia também recomenda a administração de TXA em adultos em pacientes com trauma, com ou em risco de, grandes hemorragias logo que possível após uma lesão (GRAU 1A) .a campanha para parar o sangramento estabelecida por várias sociedades relacionadas com medicina de emergência, cirurgia, Anestesiologia, Hematologia e medicina intensiva na Europa publicou as diretrizes sobre o tratamento de grandes hemorragias e coagulopatia após trauma . Recomenda a administração de TXA a pacientes com trauma que estejam sangrando ou em risco de hemorragia significativa o mais cedo possível (grau 1A) e a pacientes com trauma hemorrágico dentro de 3 h após uma lesão (grau 1B). Por outro lado, recomenda que o TXA não seja administrado após mais de 3 horas após uma lesão. Refere-se também à administração de TXA a caminho do hospital (grau 2C). Do mesmo modo, uma orientação para a avaliação e gestão inicial do trauma grave pelo Centro Nacional de orientação clínica recomenda a utilização de TXA o mais rapidamente possível em doentes com trauma grave e hemorragia activa ou suspeita de hemorragia activa . Recomenda-se também que o TXA não seja utilizado quando tiverem passado mais de 3 h após uma lesão, a menos que haja indícios de hiperfibrinólise.

resumo breve

tomado em conjunto, todas as orientações acima demonstram a recomendação positiva para a administração de TXA após o ensaio CRASH-2 em maior ou menor grau. Agora, podemos mesmo usar TXA para todos os pacientes de trauma com hemorragia significativa? Ou devemos restringir o uso de TXA a um subgrupo específico limitado de pacientes com trauma? Ian Roberts, um dos autores do ensaio CRASH-2, argumentou que o TXA deve ser usado em todos os pacientes de trauma em risco de hemorragia em um artigo de revisão na J UTI . Certamente, há fortes evidências de que TXA reduz a mortalidade em pacientes com trauma hemorrágico, como mencionado acima. No entanto, continua a haver preocupação com os potenciais acontecimentos adversos . Acreditamos que a decisão sobre a utilização da terapia TXA depende do equilíbrio entre a eficácia e segurança da terapia.

No CRASH-2 julgamento, a taxa de vascular oclusiva eventos não diferem significativamente entre a TXA de grupo e grupo placebo (TXA 1,7 vs. placebo 2.0%); no entanto, diversos trabalhos têm apontado as limitações dos resultados, tais como o índice extremamente baixo de venosa thromboembolisms (vampire: the eternal struggle) relatados no estudo . Além disso, os autores do ensaio CRASH-2 admitiram que a frequência de acontecimentos oclusivos vasculares no ensaio pode estar sub-relatada . Geralmente, para a avaliação da segurança do tratamento, é certamente aceitável aplicar os resultados de estudos observacionais, bem como estudos controlados randomizados (RCTs). Assim, nós tentamos resumir brevemente a evidência para a segurança da terapia TXA por um método de revisão sistemática usando ambos RCTs e estudos observacionais.métodos da revisão sistemática

conduzimos uma revisão sistemática para avaliar os acontecimentos adversos relacionados com a terapêutica com TXA, especialmente os acontecimentos trombóticos (VTEs). Pesquisamos MEDLINE (fonte, PubMed) até julho de 2016, por artigos referentes à TXA em pacientes com trauma. Seleccionámos ensaios clínicos que cumpriam as seguintes características

1. tipos de estudos: RCTs e estudos observacionais.tipos de participantes: doentes adultos após lesão traumática aguda. Excluímos estudos para apenas pacientes com distúrbios hemorrágicos congénitos, adquiridos, ou operações cirúrgicas planeadas.intervenção: administração intravenosa de TXA.

2. Controle: placebo ou nenhum antifibrinolítico drogas

3. Tipos de medidas de resultados: Vampire: the eternal struggle incluindo PEs e Tvp

Efeito de TXA terapia em vampire: the eternal struggle

Nós identificou oito estudos que avaliaram o risco de vampire: the eternal struggle relacionadas com TXA em pacientes de trauma (20,365 pacientes/dois RCTs e 2752 pacientes, seis estudos observacionais) (Tabela 2). Os riscos relativos agrupados para VTEs foram 0.84 (IC 95%, 0, 68–1, 02) nos RCTs e 1, 61 (IC 95%, 0, 86-3, 01) nos estudos observacionais (Fig. 1). O resultado conjunto dos RCTs foi derivado apenas do ensaio CRASH-2. Aqui, focamos nos resultados dos estudos observacionais, que indicaram um aumento não significativo no risco de TTE pela terapia TXA. Observou-se uma heterogeneidade significativa (i 2 = 52%) e a estimativa pontual de cada estudo variou. Dois dos seis estudos mostraram um aumento significativo do risco de Eti VTE pela terapêutica com TXA, e três estudos mostraram um aumento não significativo do risco de Eti.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. E randomizados, estudos randomizados controlados, M-H de Mantel–Haenszel, IC intervalo de confiança

Estes resultados sugeriram que a TXA de terapia pode aumentar o risco de eventos trombóticos eventos adversos, mas reconhecemos várias limitações desta revisão rápida. O risco de viés nos estudos individuais foi grave devido à natureza do estudo observacional e dados agrupados Não ajustados. A maioria dos estudos observacionais não descreveram os detalhes dos protocolos de diagnóstico ou tratamentos profiláticos para VTEs. Além disso, foi considerada uma imprecisão grave do risco total estimado de Eti. Assim, a qualidade da evidência sobre o risco de TTE da terapia TXA foi muito baixa, e pesquisas adicionais é provável que mude essa estimativa.a TXA não aumenta a taxa de TEV na população com elevado risco de VTEs?

Ao contrário da nossa rápida revisão sistemática mostrada acima, Haren et al. foi notificado que o TXA estava associado a uma fibrinólise melhorada, mas não aumentou a taxa de TTE (txa 33% vs. no TXA 27%) . A população alvo Neste estudo foram doentes com trauma na UCI com um risco elevado de VTEs definido como um perfil de Avaliação de risco de Greenfield ≥10. Na análise de regressão logística multivariada ajustada para alguns codificadores, TXA não foi significativamente associada a VTEs. Este estudo foi bem projetado de baixo risco de estudo de viés observacional e fácil de entender os principais resultados. Juntamente com os resultados contraditórios da nossa curta revisão sistemática, é difícil chegar a uma conclusão sobre se a terapêutica com TXA está relacionada com o risco de acontecimentos adversos trombóticos ou não.