Abstract

Reducing insulina-like growth factor (IGF) signaling é um dos mecanismos mais bem conservados e caracterizados para prolongar a longevidade. A proteína plasmática associada à gravidez a (PAPP-A) é uma metaloproteína secretada que aumenta a disponibilidade de IGF através da clivagem de proteínas de ligação IGF. A inibição PAPP-A reduz a sinalização IGF local, limita a progressão de várias doenças relacionadas com a idade e prolonga o tempo de vida, mas os mecanismos por trás destes efeitos pleiotrópicos permanecem desconhecidos. Aqui, desenvolvemos e utilizámos um anticorpo neutralizante PAPP-A para descobrir que a inibição da idade adulta desta expressão do gene do colagénio e da matriz extracelular reduzida da protease (ECM) em múltiplos tecidos em ratinhos. Usando a medula óssea para explorar este efeito, identificamos as células do estroma mesenquimal (MSCs) como a fonte de PAPP-A e de resposta primária à inibição PAPP-A. Tratamento a curto prazo com sinais IGF IGF reduzidos em MSCs, expressão MSC alterada de colagénio/ECM e diminuição do número MSC. Esta doença afectou as funções MSC-dependentes, diminuindo a mielopoiese e a osteogénese. Os nossos dados demonstram que a inibição PAPP-A reduz a actividade e o número de células progenitoras mesenchimais dependentes de IGF e a sua progenitura diferenciada, e que esta redução conduz a alterações funcionais ao nível dos tecidos. MSC-como as células estão presentes em praticamente todos os tecidos, e aberrante de colágeno e ECM produção de células mesenquimais unidades aspectos do envelhecimento e de doenças relacionadas com a idade, portanto este pode ser um mecanismo pelo qual PAPP-A deficiência aumenta a vida útil e healthspan.