we are teeming with micróbios that live on surfaces outside and inside our bodies. A nossa compreensão do microbioma intestinal em particular está a melhorar rapidamente à medida que começamos a descobrir como comunidades microbianas complexas interagem com a nossa dieta, com outros micróbios e com as nossas superfícies celulares. Enquanto muitos produtos químicos são importantes neste meio, aqui nos concentramos nos ácidos siálicos como um conjunto crítico de moléculas que sustentam muitas dessas interações e impacto no metabolismo, saúde e doença.o ácido siálico mais comum, o ácido N-acetil-neuraminico (Neu5Ac) (Fig. 1) é um ácido de açúcar relativamente simples que, além de sua carga, não tem nada intrinsecamente incomum sobre ele. No entanto, quando as células entram em contato com outras células, elas muitas vezes usam moléculas exibidas na superfície, e é aqui que os ácidos siálicos se tornam tão importantes, como eles são geralmente os açúcares terminais nos glicanos hospedeiros que pimenta proteínas e lípidos sentados em superfícies celulares. As glicoproteínas da mucina secretadas ou de superfície celular são bons exemplos de estruturas revestidas de ácido siálico que os micróbios podem encontrar em superfícies mucosas, tais como o trato respiratório ou gastrointestinal (GI). Esta posição única como a molécula “meet and greet” para outras células humanas, células bacterianas e vírus coloca os ácidos siálicos no centro de muitos processos importantes.

Fig. 1. Exemplo de derivados do ácido siálico. Note que o ácido N-glicolil-neuronamínico (Neu5Gc) não pode ser feito por humanos, uma diferença bioquímica que nos distingue de outros grandes símios, mas pode ser incorporado em nossas superfícies celulares quando adquirido a partir da dieta.

agentes patogénicos revestidos de açúcar

uma das primeiras funções microbianas dos ácidos siálicos estava ligada à capacidade de alguns agentes patogénicos colonizarem e depois causarem doenças nos seres humanos. Na verdade, o ex-presidente da Sociedade de Microbiologia, Professor Harry Smith FRS, trabalhando na Universidade de Birmingham, foi pioneiro neste trabalho com Neisseria gonorrhoea. Quando cientistas de seu grupo isolaram o inseto diretamente do corpo, ele era resistente à morte por soro humano (morte mediada por complemento), mas se os insetos foram cultivados no laboratório por algumas gerações, essa proteção foi perdida e as células foram mortas pelo soro. Seu grupo descobriu que esses patógenos roubam ácido siálico do hospedeiro e o usam para revestir sua própria superfície celular para humanizá-los. No entanto, uma vez que só podem eliminar este ácido siálico, a sua ausência nos meios de crescimento significa que não é adicionado mais ácido siálico, pelo que perdem rapidamente esta “protecção do soro” e são mortos. Acontece que uma série de outros insetos sorrateiros usam estratégias similares para gerar seu próprio manto de invisibilidade usando ácido siálico, como Neisseria meningitidis, Campylobacter jejuni ou Haemophilus influenzae (Fig. 2a)

alimentação cruzada-partilha dos doces em torno de

, bem como ser usado por patógenos como um manto de invisibilidade, os ácidos siálicos são um alimento muito bom para as bactérias, uma vez que fornecem carbono e nitrogênio, e pode ser usado como uma fonte de energia. Trabalhos anteriores mostraram que patógenos como Vibrio cholerae estavam felizes apenas por comer ácidos siálicos e que por si só era importante para o sucesso da colonização do hospedeiro(Fig. 2b).

no intestino, uma das principais fontes de ácidos siálicos vem das mucinas, que são os principais componentes estruturais da camada muco que cobre a superfície do epitélio. A camada mais exposta de muco é o habitat de várias bactérias comensais, que aprenderam a se alimentar de proteínas mucinas, onde os açúcares fazem 80% de sua massa. De uma perspectiva topológica simples, os ácidos siálicos, como os açúcares terminais, são colhidos primeiro, expondo os açúcares subjacentes que também podem ser posteriormente liberados e consumidos. Com o advento da sequenciação da próxima geração, adquirimos conhecimento sobre os micróbios que vivem neste nicho, e muitos têm genes para a captação de ácido siálico e catabolismo subsequente. Foi emocionante, foi a descoberta de que alguns dos comensais anaeróbias como Bacteroides thetaiotaomicron, secretam sialidases para liberar o sialic ácido, mas falta dos transportadores e dos genes catabólicos para realmente usá-lo. Este gesto aparentemente altruísta é necessário para que a bactéria acesse açúcares subjacentes e apoie um processo de alimentação metabólica cruzada para outros insetos que vivem no nicho muco, como estirpes comensais Escherichia coli que não têm uma sialidase, mas são bons em comer ácido siálico livre (Fig. 2c). Este conceito é agora reconhecido como um aspecto importante da colonização e adaptação de nichos. Uma brilhante exemplificação disto foi descrita pelo grupo de Justin Sonnenburg da Universidade de Stanford, usando um modelo de rato com um simples microbiota intestinal definido. Após o tratamento com antibióticos, muitas das bactérias que comem ácido siálico foram dizimadas, resultando na acumulação de ácido siálico livre no intestino. Quando então desafiados com patógenos como Salmonella typhimurium ou Clostridium difficile, esses patógenos beneficiariam do ácido siálico livre como um nutriente (Fig. 2d). Estirpes mutantes de patógenos sem transportadores ou genes catabólicos não tiveram uma vantagem, fazendo uma conexão direta com o crescimento do patogéneo quando a comunidade microbiana intestinal é interrompida. Os mecanismos para reduzir o pool de ácido siálico livre no intestino foram, portanto, propostos como parte de uma nova estratégia anti – infecciosa.Fig. 2. Cartoon illustration of the various interactions between bacteria and sialic acids present as terminal sugar on a range of host glycans. Estas são clivadas por sialidases e geralmente convertidas em Neu5Ac livre, com exceção da IT-sialidase que liberta 2,7-anidro-Neu5Ac. O ácido siálico livre libertado pelas sialidases hospedeiras ou patogênicas pode então ser usado por patógenos como um manto de invisibilidade (a), ou para alimentação (b). A alimentação cruzada pode ocorrer entre os membros do microbiota intestinal ou entre bactérias comensais e patogênicas que compartilham o mesmo nicho (C, d), enquanto outras bactérias desenvolveram mecanismos egoístas para reservar ácido siálico para seu próprio consumo (e).

mantendo as suas próprias guloseimas

enquanto a sialomicrobiologia muito precoce focada em patógenos, trabalhos mais recentes focaram nas bactérias comensais que habitam o mesmo nicho. Os estudos de hoje no campo da microbiota intestinal estão revelando o quão feroz é a competição por Neu5Ac em nosso intestino e como ela pode derrubar o equilíbrio entre patógenos e comensais. E se uma determinada bactéria pudesse libertar ácido siálico de uma forma a que só ela pudesse aceder? Trabalho em Juiz de Grupo em Norwich, mostrou que o intestino symbiont Ruminococcus gnavus evoluiu para fazê-lo, usando um tipo especial de sialidase chamado de intramolecular trans-sialidase (IT-sialidase) que libera 2,7-anidro-Neu5Ac (ver Fig. 1) em vez de Neu5Ac. Ao desenvolver um método para sintetizar 2,7-anidro-Neu5Ac puro, eles mostraram que as estirpes de R. gnavus foram capazes de crescer em 2,7-anidro-Neu5Ac como única fonte de carbono. Além do domínio catalizador da reacção enzimática, as IT-sialidases incluem um domínio de ligação de hidratos de carbono que ajuda a mediar a ligação da IT-sialidase às mucinas ricas em ácido siálico. In vivo, isto pode favorecer um mecanismo que ajuda a direccionar as bactérias para regiões ricas em ácido siálico do tracto gastrointestinal, promovendo assim a colonização bacteriana dentro da camada muco. Uma vez localizado no lugar certo, a IT-sialidase separa o ácido siálico das cadeias terminais de mucinas e libera-o em uma forma, 2,7-anidro-Neu5Ac, que R. gnavus pode usar como sua própria fonte de alimento, ao invés de compartilhar Neu5Ac com outras bactérias que habitam o nicho muco, incluindo patógenos (Fig. 2e). Este mecanismo proporciona uma vantagem competitiva sobre outras bactérias que comem ácido siálico que habitam o nicho muco, fornecendo uma fonte de nutrientes a que pode ter acesso preferencialmente. Além disso, R. gnavus também pode ajudar a reduzir o crescimento de patógenos entéricos, reduzindo o nível de Neu5Ac no ambiente mucoso, abrindo caminhos para uma nova estratégia terapêutica em uma era de crescente resistência aos antibióticos.

os vírus entram no ato

Os vírus também usam ácidos siálicos como moléculas chave durante o seu ciclo de infecção, o mais famoso vírus influenza. O apego inicial é o primeiro passo-chave como os ácidos siálicos funcionam como receptores do vírus nas células epiteliais respiratórias. O tipo de ligação do ácido siálico aos açúcares subjacentes nos glicanos muitas vezes controla a gama Hospedeira dos vírus da gripe, e as estirpes pandémicas muitas vezes têm proteína de adesão (hemaglutinina) que reconhece as formas semelhantes ao humano de ligação ao ácido siálico e por isso são particularmente virulentas. O ácido siálico é importante na última fase do ciclo de vida viral, uma vez que a libertação da célula infectada requer a clivagem dos ácidos siálicos fora da superfície da célula hospedeira. Esta é catalisada por uma enzima viral chamada sialidase (ou neuraminidase). A inibição desta enzima por análogos estruturais do ácido siálico, formulada em Tamiflu® (fosfato de Oseltamivir) e Zanamivir, é o nosso tratamento de primeira linha para a gripe e é um triunfo do design de fármacos inspirados na estrutura/função.

Em conclusão, é claro que os ácidos siálicos são moléculas críticas em muitos processos onde as células microbianas e os vírus interagem com as superfícies celulares dos mamíferos. Neste breve artigo, abordámos algumas delas para dar uma ideia das funções centrais destes açúcares na comunicação, furtividade, colonização e metabolismo em diferentes aspectos da saúde e da doença. Os ácidos siálicos foram descritos como os produtos químicos mais importantes do mundo e, sem dúvida, continuarão a revelar mais sobre a evolução dos seres humanos e sua interação com seus micróbios.

Leitura Adicional

Thomas, GH. Aquisição de ácido siálico em bactérias-um substrato, muitos transportadores. Biochem Soc Trans 2016; 44: 760-765.

Ng KM, Ferreyra JA, Higginbottom SK, Lynch JB, Kashyap PC et al. Os açúcares hospedeiros libertados pela Microbiota facilitam a expansão pós-antibiótica de patógenos entéricos. Nature 2013; 502: 96-99.

Owen CD, Tailford LE, Monaco S, Šuligoj T, Vaux L et al. Desvendando a especificidade e o mecanismo do reconhecimento do ácido siálico pelo simbionte intestinal Ruminococcus gnavus. Nat Commun 2017; 8: 2196.

Tailford LE, Owen CD, Walshaw J, Crost EH, Hardy-Goddard J, Le Gall, G, de Vos WM, Taylor GL, Juge N. Descoberta de intramolecular trans-sialidases humanos microbiota intestinal sugere romance mecanismos de adaptação da mucosa. Nat Commun 2015; 6:7624.Juge N, Tailford l, Owen CD. Sialidases de bactérias intestinais: uma mini-revisão. Biochem Soc Trans 2016; 44:166-175.

Andrew Bell

Quadram Instituto de Biociências, Norwich Research Park, NR4 7UQ, reino UNIDO

Andrew Bell é um post estudante de pós-graduação no Departamento de Micróbios do Intestino e a Saúde no Quadram Instituto de estudar o impacto de um novo mecanismo de sialic ácido do metabolismo no intestino homeostase. Ele obteve seu BSc em Bioquímica da Universidade de East Anglia e passou dois anos trabalhando no John Innes Centre sobre o metabolismo da clorofila na ervilha (Pisum sativum) antes de se juntar ao grupo de Nathalie Juge no Quadram Institute em 2015 para seu trabalho de doutorado.

Emmanuele Severi

Departamento de Biologia, Universidade de York, Wentworth Forma, York YO10 5DD, reino UNIDO

@emm_severi

Emmanuele Severi é uma pesquisa de pós-doutorado associado do Departamento de Biologia da Universidade de York, trabalhando no laboratório do Prof Gavin Thomas. Ele tem trabalhado no transporte de ácido siálico e metabolismo em diferentes momentos de sua carreira, e tem sido um membro da sociedade desde 2002.

Nathalie Juge

Quadram Instituto de Biociências, Norwich Research Park, NR4 7UQ, reino UNIDO

Nathalie Juiz é um Líder de Pesquisa no Quadram Instituto de Biociências (QIB) em Norwich, Vice-Líder do Instituto de Programa Estratégico, o Intestino de Micróbios e de Saúde (GMH), e Professor Honorário da Escola de Ciências Biológicas, Universidade de East Anglia. Ela lidera um grupo de pesquisa sobre a glicobiologia das interações hospedeiro-micróbio no intestino com foco no metabolismo do ácido siálico derivado da mucina pelo microbiota intestinal (https://quadram.ac.uk/nathalie-juge).

Gavin H. Thomas

Departamento de Biologia, Universidade de York, Wentworth Forma, York YO10 5DD, reino UNIDO

@GavinHThomas

Gavin H. Thomas é um professor de Microbiologia do Departamento de Biologia da Universidade de York e de ter trabalhado na bacterianas sialic ácido transporte e o catabolismo por mais de uma década. Ele tem sido um membro da Sociedade, desde 1995, foi Editor de Microbiologia Hoje (2003-2006), servindo no Conselho, no mesmo período, atuou no comitê de Comunicações (2012-2015) e a Igualdade & comitê de Diversidade (2013-2015). Ele tem sido Editor, Editor Sênior e agora é editor-chefe adjunto da revista principal da sociedade Microbiologia (http://thomaslabyork.weebly.com).porque é que a microbiologia importa?Gavin: É importante para a nossa saúde – só que agora estamos realmente começando a entender a composição molecular e a função do nosso microbioma, o que provavelmente tem impacto no nosso corpo de maneiras multitudinárias.que conselho daria a alguém que começa neste campo?Gavin: leia amplamente e além de’ seu bug ‘ – micróbios podem fazer praticamente tudo e normalmente inventaram várias maneiras diferentes de fazê-lo!imagens: partículas do vírus influenza H3N2. CDC / Science Photo Library.Fig. 1. Andrew Bell.Fig. 2. Emmanuele Severi.