Nemaline Miopatia é uma condição caracterizada por fraqueza muscular proximal, motor atrasado marcos e, ocasionalmente, insuficiência respiratória e problemas de alimentação (Sewry, Laitila, e Wallgren-Pettersson 2019). A condição é identificada pela biópsia muscular que mostra estruturas distintas em forma de vara nas células musculares (Conen, Murphy, e Donohue 1963; Shy et al. 1963). Existe um amplo espectro de gravidade e os doentes classicamente foram divididos em 6 grupos.; “Grave”, com insuficiência respiratória neonatal, contraturas ou ausência de movimento, “Intermediário”, com um menos grave neonatal, é claro, mas incapacidade de atingir o pé ou respiratória independência na infância, “Típico”, com início da fraqueza na infância ou jovens infância e atrasado, mas chegou, marcos, “Suave Infantil/Juvenil” do início com o mínimo de fraqueza e sem grandes respiratória de participação, de “do início do Adulto” que se apresenta com a rapidamente progressiva, fraqueza, mais tarde, na idade adulta, e um grupo rotulado como “Outros”, devido a características incomuns, incluindo acentuada fraqueza distal, cardiomiopatia, oftalmoplegia ou corpos de vareta intranuclear em exame microscópico (Wallgren-Pettersson e Laing 2000).o exame microscópico de biópsias musculares frequentemente mostra acumulação de estruturas de coloração escura chamadas varetas de nemalina. O exame do microscópio eletrônico frequentemente revela que estas varetas são contíguas com discos-Z anormais (Sewry, Laitila, e Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

células musculares exibindo as clássicas “varetas nemalina” escuras ” em alguns tipos diferentes de manchas.o nosso laboratório está interessado em estudar amostras de ADN e tecido muscular de indivíduos com miopatia Nemalina para fornecer mais informações sobre as causas genéticas da sua doença. A identificação destes genes poderá ter um benefício clínico directo para os doentes e para as suas famílias, permitindo testes de diagnóstico específicos, tais como detecção portadora e diagnóstico pré-natal. Além disso, a compreensão das causas genéticas da miopatia Nemalina irá aumentar a nossa compreensão da biologia muscular e fornecer informações sobre o desenvolvimento futuro de tratamentos e terapias específicos.

genética

a compreensão da etiologia genética do NM continua a evoluir. Até à data, 12 genes foram ligados à miopatia Nemalina (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Alguns mostram herança recessiva autossômica, alguns autossômatos dominantes (Sewry, Laitila e Wallgren-Pettersson 2019). Estruturas microscópicas chamadas filamentos finos, são em parte responsáveis pela formação de fibras musculares esqueléticas. Os genes acima codificam proteínas que são importantes para manter o funcionamento normal destes filamentos finos do sarcoma, as unidades contrácteis das células musculares. Quando a arquitetura e função sarcomérica são interrompidas, a força da contração muscular é diminuída levando à fraqueza (Joureau et al. 2018). Pode ser difícil prever a gravidade dos sintomas com base nos quais o gene está envolvido, mas algumas conexões surgiram. Uma certa alteração genética no TNNT1 observada na população Amish causa uma apresentação distinta com doença de início precoce grave, incluindo insuficiência respiratória (Fox et al. 2018). Além disso, as alterações no KBTBD13 estão associadas com a lentidão anormal dos movimentos e núcleos, além das varetas observadas na biópsia muscular (Sambuughin et al. 2010).

pesquisa

no Laboratório de Beggs, um dos nossos objetivos é determinar quais genes e proteínas adicionais estão envolvidos na miopatia Nemalina. Também estamos interessados em ligar o tipo de mudança genética aos sintomas de miopatia Nemalina que podem ser esperados (genótipo para correlação fenotípica). Se você é o pai de uma criança com miopatia Nemalina, se você mesmo é afetado, ou se você é o prestador de cuidados de saúde de um paciente com miopatia nemalina, você pode ser capaz de nos ajudar a encontrar novos genes e proteínas associados com miopatia Nemalina. Com a ajuda generosa de um número suficiente de famílias candidatas, podemos ser capazes de aprender informações que nos ajudarão a entender melhor esta doença, melhorar o diagnóstico e desenvolver novos tratamentos e métodos terapêuticos.Conen, P. E., E. G. Murphy, and W. L. Donohue. “Light and Electron Microscopic Studies of “Myogranules” in a Child with Hypotonia and Muscle fraqueza.”Can Med Assoc J 89 (1963): 983-6.

Fox, M. D., V. J. Carson, H. Z. Feng, M. W. Lawlor, J. T. Cinza, K. W. Brigatti, J. P. Jin, e K. R. Strauss. “Tnnt1 Nemaline Miopatia: História Natural e fronteira terapêutica.”Hum Mol Genet 27, no.18 (2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. de Inverno, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irving, W. Ma, M. Lopes, N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs, e C. A. C. Ottenheijm. A contractilidade Sarcomerética disfuncional contribui para a fraqueza muscular na miopatia Nemalina relacionada com a Acta1 (Nem3).”Ann Neurol 83, no.2 (2018): 269-82.Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. A. Ottenheijm, C. Wallgren-Pettersson, J. Laporte, e N. B. Romero. “Muscle Histopatology in Nebulin-Related Nemaline Myopathy: Ultrastrutural Findings Correlated to Disease Severity and genótipo.”Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs, and P. B. Agrawal. “A Microrna muscular esquelética e o perfil do ARN mensageiro em ratos deficientes em Cofilina-2 revelam uma desregulação do Ciclo Celular que impede a regeneração muscular.”PLOS ONE 10, no. 4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lopes, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clemente, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing. “Rescue of Skeletal Muscle Alpha-Actin-Null Mice by Cardiac (Fetal) Alpha-Actin.”J Cell Biol 185, no.5 (2009): 903-15.

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Sambuughin, N. K. S. Yau, M. Oliveira, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. Norte, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing, e L. G. Goldfarb. “Dominant Mutations in Kbtbd13, a Member of the Btb / Kelch Family, Cause Nemaline Myopathy with Cores.”Am J Hum Genet 87, no. 6 (2010): 842-7.Sewry, C. A., J. M. Laitila, and C. Wallgren-Pettersson. “Nemaline Myopathies: A Current View.”J Muscle Res Cell Motil 40, no.2 (2019): 111-26.

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esta página foi atualizada pela última vez em 23 de outubro de 2020.