de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Reslizumab é uma interleucina-5 antagonista (IgG4, kappa).A IL-5 é a principal citocina responsável pelo crescimento e diferenciação, de recrutamento,ativação e sobrevivência de eosinófilos. O Reslizumab liga-se à IL-5 com uma constante de adissociação de 81 pM, inibindo a bioactividade da IL-5 bloqueando a sua ligação à cadeia alfa do complexo receptor IL-5, expressa na eosinophilsurface. A inflamação é um componente importante na patogénese da asma. Os tipos multieculares (por exemplo, mastócitos, eosinófilos, neutrófilos,macrófagos, linfócitos) e mediadores (por exemplo, histamina, eicosanóides,leucotrienos, citoquinas) estão envolvidos na inflamação. O Reslizumab, ao inibir a sinalização IL-5, reduz a produção e sobrevivência de eosinófilos; contudo, o mecanismo da acção de reslizumab na asma não foi definitivamente estabelecido.

Farmacodinâmica

Em estudos clínicos com CINQAIR 3 mg/kg, reduções inblood contagens de eosinófilos foram observadas após a primeira dose e maintainedthrough 52 semanas de tratamento, sem sinais de taquifilaxia. Significa eosinophilcounts foram 696 células/mcL (n=245) e 624 células/mcL (n=244) na linha de base, andwere 55 células/mcL (redução de 92%, n=212) e 496 células /mcL (redução de 21%, n=212)na Semana 52 visita para o CINQAIR grupos de tratamento e placebo,respectivamente. A redução precoce do eosinofilo foi aparente num subgrupo de doentes em que as contagens sanguíneas de eosinófilos foram avaliadas nos dias 2-3.: CCL e 610 / mcLfor CINQAIR (n=35) e placebo (n = 32), respectivamente. Os eosinófilos regressaram aos valores basais nos doentes tratados com CINQAIR que completaram uma avaliação de 90 dias de seguimento (n=35, 480 células/mcL), aproximadamente 120 dias após a última dose de CINQAIR.

As reduções dos eosinófilos sanguíneos estavam relacionadas com os níveis séricos de torreslizumab, ou seja, foram observadas reduções maiores dos eosinófilos sanguíneos em indivíduos com concentrações séricas mais elevadas de reslizumab.os anticorpos anti-reslizumab emergentes ao tratamento não interferiram com o efeito de redução de eosinófilos no sangue pelo reslizumab.farmacocinética

farmacocinética

a farmacocinética (PK) do reslizumab foi revista em adultos saudáveis (n=130), em doentes com asma (n=438) e noutras populações de doentes (n=236). As características de PK do reslizumab weresimilar nestas populações. A variabilidade interindividual na exposição máxima e global foi de aproximadamente 20-30%.as concentrações séricas máximas foram tipicamente observadas no final da perfusão. As concentrações séricas de reslizumab diminuíram geralmente de forma bifásica. Após doses múltiplas, as concentrações séricas dereslizumab acumularam aproximadamente 1, 5 a 1, 9 vezes.a exposição sistémica ao reslizumab pareceu não ser afectada pela presença de anticorpos anti-reslizumab, que originaram o tratamento.

distribuição

Reslizumab tem um volume de distribuição de aproximadamente 5 litros, sugerindo uma distribuição mínima aos tecidos extravasculares.metabolismo

Similar a outros anticorpos monoclonais, o reslizumab é excretado pela proteólise enzimática em pequenos péptidos e aminoácidos. O Asreslizumab liga-se a um alvo solúvel, não se espera que passe pela depuração mediada pelo atargete.eliminação

eliminação

Reslizumab a depuração foi de aproximadamente 7 mL / hora.O Reslizumab tem uma semi-vida de cerca de 24 dias.

populações específicas

idade, raça e sexo

população as análises de PK demonstraram que não houve um efeito significativo da idade, raça ou sexo na PK do reslizumab.

compromisso hepático

não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do reslizumab. Os resultados da população PKanalyses indicou que não houve diferença significativa no PK ofreslizumab entre pacientes com testes de função hepática normais (total bilirubinless do que ou igual a LSN e aspartato aminotransferase menos de orequal para o LSN) e levemente aumentado testes de função hepática (total bilirubinabove o LSN e menor ou igual a 1,5 vezes o LSN ou AST maior thanULN e bilirrubina total menor ou igual a LSN).

compromisso Renal

não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do reslizumab. Os resultados de populationPK indicaram que não houve diferença significativa no PK ofreslizumab entre pacientes com função renal normal (estimado glomerularfiltration taxa maior ou igual a 90 mL/min/1.73 m2), leve insuficiência renal(eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2), e comprometimento renal moderado (eGFR 30-59 mL/min/1.73m2).Interacções medicamentosas

os dados in vitro indicam que IL-5 e reslizumab são susceptíveis de afectar a actividade enzimática CYP1A2, 2B6 ou 3A4.não foram efectuados estudos clínicos formais de interacção medicamentosa com reslizumab. Análises de farmacocinética da população indicam que o uso concomitante de antagonistas do leucotrieno ou corticosteróides não afecta o PK dereslizumab.

os estudos clínicos

o programa de desenvolvimento de asma para CINQAIR 3 mg / kg(administrado uma vez de 4 em 4 semanas) Incluiu 4 estudos aleatorizados, em dupla ocultação,controlados com placebo (estudos I-IV) de 16 a 52 semanas de duração, envolvendo 981 doentes com idade igual ou superior a 12 anos. Apesar dos doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos terem sido incluídos nestes ensaios, o CINQAIR não está aprovado para utilização neste grupo etário . Todos os indivíduos continuaram a terapêutica com backgroundasthma durante toda a duração dos estudos.

Estudos I E II

Estudos I e II foram de 52 semanas de estudos em 953 patientswith asma que eram obrigados a ter um sangue a contagem de eosinófilos de least400/mcL (dentro de 3 a 4 semanas de dosagem), e pelo menos 1 de asma exacerbationrequiring sistêmica de corticosteróides de uso nos últimos 12 meses. A maioria dos doentes(82%) estava a tomar doses médias elevadas de corticosteróides inalados mais um betaagonista de acção prolongada (ICS/LABA) no início. Foram permitidos corticosteróides orais de manutenção (aro) (até 10 mg de prednisona por dia ou equivalente); 106 doentes (11%) estavam em doentes com aro no início do tratamento. CINQAIR 3 mg / kg administrado uma vez de 4 em 4 semanas para um total de 13 doses foi avaliado em comparação com o placebo.o estudo III

O estudo III

o estudo III foi um estudo de 16 semanas em 315 doentes aos quais foi exigido que tivessem uma contagem sanguínea de eosinófilos de pelo menos 400/mcL no rastreio(no período de 3 a 4 semanas após a administração). Os OCS de manutenção não eram permitidos. CINQAIR 3 mg/kg ou 0, 3 mg / kg, administrado uma vez de 4 em 4 semanas, para um total de 4 doses, foi avaliado em comparação com o placebo. Enquanto foram estudadas 2 doses de CINQAIR, CINQAIR3 mg / kg é a única dose recomendada .

O estudo IV

o estudo IV foi um estudo de 16 semanas em 496 doentes não seleccionados para os níveis basais de eosinófilos no sangue (aproximadamente 80% dos doentes tinham uma contagem de eosinófilos no sangue inferior a 400/mcL). Os OCS de manutenção não eram permitidos. CINQAIR 3 mg/kg administrado uma vez em cada 4 semanas para um total de 4 doses foi avaliado em comparação com o placebo.a tabela 1 apresenta a demografia e as características basais destes 4 estudos.

Tabela 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

Exacerbações

O endpoint primário para Estudos I e II foi thefrequency de exacerbações de asma para cada paciente durante as 52 semanas treatmentperiod. Uma exacerbação de asma foi definido como um agravamento da asma thatrequired pelo menos 1 dos seguintes intervenções médicas:

1. o uso do enfoque sistêmico de corticosteróides, ou ≥ 2-dobre um aumento no uso de ICS por 3 ou mais dias, e/ou
2. Asma relacionadas com o tratamento de emergência, incluindo pelo menos 1 dos seguintes: uma visita não programada ao seu profissional de saúde para o tratamento por nebulização ou outro tratamento urgente para prevenir o agravamento dos sintomas de asma; uma visita à sala de emergência para o tratamento relacionado com asma; ou uma hospitalização relacionada com a asma.a intervenção médica teve de ser corroborada por pelo menos 1 dos seguintes elementos:: 1) uma diminuição no volume expiratório forçado em 1 segundo(VEF1) em 20% ou mais do valor basal, 2) uma diminuição no pico da taxa de fluxo expiratório(PEFR) em 30% ou mais do valor basal em 2 dias consecutivos, ou 3) agravamento dos sintomas ou outros sinais clínicos por avaliação médica do acontecimento.

   nos estudos i e II, os doentes que receberam CINQAIR 3 mg/kg, administrados uma vez a cada 4 semanas, apresentaram reduções significativas na taxa de exacerbações de alastoma comparativamente com o placebo (Tabela 2). Exacerbações que requerem a utilização de um corticosteróide Sistémico (p. ex. As exacerbações resultantes da hospitalização ou de uma visita às urgências foram cada uma reduzidas com 3 mg de CINQAIR/kg.

   Tabela 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

   	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
   All exacerlations
   Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
   	Placebo (n=244)	1.80
   Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
   	Placebo (n=232)	2.11
   Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
   Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
   	Placebo (n=244)	1.60
   Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
   	Placebo(n=232)	1.66
   Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
   Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
   	Placebo(n=244)	0.21
   Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
   	Placebo (n=232)	0.05
   um estudo Randomizado em pacientes

   A proporção de pacientes que não experiência anasthma exacerbação durante as 52 semanas de período de tratamento foi maior no theCINQAIR 3 mg/kg (grupo de 62% e 75%) em comparação com o grupo placebo (46% and55%), nos Estudos I e II, respectivamente. O tempo para a primeira exacerbação da asma foi significativamente mais longo para os grupos que receberam 3 mg/kg de CINQAIR do que para o flacebo nos estudos I e II. uma figura representativa do estudo I é mostrada abaixo (Figura 1). O estudo II mostrou resultados semelhantes.

   Figura 1: Tempo para a Primeira Exacerbação de Asma byTreatment de Grupo em Pacientes com Asma Grave com um Eosinofílica Fenótipo(Estudo I)

   

   Função Pulmonar

   O efeito de CINQAIR 3 mg/kg, administrada uma vez a cada 4weeks no VEF1 ao longo do tempo em relação ao placebo foi avaliada em todos os 4 estudos(Tabela 3). O VEF1 foi o objectivo primário nos estudos da função pulmonar de 16 semanas:o estudo III (figura 2) e o estudo IV.

   O estudo III também estudaram uma dose mais baixa, CINQAIR 0,3 mg/kg, que produziu alterações significativas, mas numericamente menores, na redução do VEF1 e do bloodeosinofilo em comparação com a dose de 3 mg/kg. Enquanto foram estudadas 2 doses de CINQAIRwere, CINQAIR 3 mg / kg é a única dose recomendada .

   O estudo IV foi o único estudo a testar CINQAIR 3 mg / kg em doentes não seleccionados para o tratamento de eosinófilos sanguíneos (medidos 3 a 4 semanas após a administração do Porto); associação do efeito de tratamento (i.e. não foi observada diferença entre o CINQAIRand placebo na Alteração do VEF1 na semana 16) e os eosinófilos sanguíneos basais.

   Tabela 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

   Study	FEV1 Change in mL
   Study I	137 (76, 198)
   Study II	93 (30, 155)
   Study III	160 (60, 259)
   Study IVa	76 (-6,158)
   a Study IV studied asthma patients unselectedfor os eosinófilos sanguíneos

   melhorias no VEF1 foram observadas às 4 semanas após a primeira dose de CINQAIR para os estudos I e II e mantidas durante a semana 52.

   Figura 2: Alteração média da linha de Base do VEF1 em pacientes com Asma Grave com um Eosinofílica Fenótipo (Estudo III)

   

   O Controlo da Asma Questionário-7 (ACQ-7) e AsthmaQuality of Life questionnaire (AQLQ) ambos foram avaliados em Estudos I, II, andIII. A taxa de resposta para ambas as medidas foi definida como uma inscrição de melhoria de 0, 5 ou mais como limiar ao longo de 16 semanas.