Publicado em: Maio de 1999

Adversos Respiratórios Reações de Longa ação Beta-agonistas

Médico Atualização 18: 24-28
de Maio de 1999

o Dr. Robin D. Taylor, Professor catedrático de Medicina, Universidade de Otago, Escola de Medicina, Dunedin

houve relatos ocasionais de deterioração do controlo da asma, e até parada respiratória, após o início de uma longa ação beta-agonista (Serevent, Foradil, Oxis). Vários mecanismos precisam ser considerados para explicar tais reações, incluindo broncospasmo paradoxal, aumento da resposta brônquica e tolerância, mas nenhum destes foi identificado em estudos prospectivos. Os profissionais que utilizam agonistas beta de longa duração têm de estar cientes da possibilidade de tais reacções adversas esporádicas. Aconselha-se uma monitorização cuidadosa dos doentes, particularmente durante as primeiras seis semanas de tratamento.os beta-agonistas de longa duração de Acção salmeterol (Serevent) e eformoterol fumarato (Foradil, Oxis) foram introduzidos num momento de maior preocupação quanto à segurança dos fármacos beta-agonistas. Os dados clínicos e epidemiológicos da Nova Zelândia chamaram a atenção para uma associação entre o uso regular do fenoterol e o menor controle da asma e o aumento do risco de mortalidade por asma, respectivamente.1,2 na altura, não havia dados suficientes para saber se os agentes de longa duração se comportariam da mesma forma. Estas preocupações levaram o Comité Consultivo para a avaliação dos medicamentos a recomendar a inclusão destes novos agentes de longa duração no programa intensivo de monitorização dos medicamentos (IMMP).

Imparidade de controlo da asma possível com longa ação beta-agonistas

Entre os primeiros relatórios de eventos adversos foram dois, em que os pacientes, enquanto que, ao salmeterol, a não obter seus normal resposta favorável à sua habitual de analgésicos (salbutamol/ipratrópio). No primeiro, um homem de 37 anos experimentou um aumento dos sintomas de asma após a utilização de salbutamol inalado (MDI) desde o início do salmeterol regular. Isto foi confirmado objectivamente através da espirometria: a queda do pós-salbutamol (nebulizado) no VEF1 foi de 10%. No segundo caso, uma mulher de 30 anos desenvolveu “resistência” aos efeitos broncodilatadores tanto do salbutamol como do ipratropium (MDI e nebulizado) nos 5 dias seguintes ao início do salmeterol. Os relatórios merecem comentários e atenção.mecanismos possíveis: broncospasmo paradoxal, aumento da resposta brônquica ou tolerância

foram feitas tentativas para explicar estas reacções adversas esporádicas. Uma possível causa é um broncospasmo paradoxal. Este fenômeno pode ocorrer em associação com todos os medicamentos inalados, e sua incidência é dita ser tão alta como 4% dos indivíduos.Uma queda do VEF1 após inalação, acompanhada de tosse e sibilos, parece estar relacionada com as propriedades físicas dos excipientes e não com o próprio fármaco. Num relatório anterior de seis desses casos, Wilkinson et al. comparou as alterações imediatas no VEF1 quando o salmeterol foi administrado por inalador de dose calibrada ou por Diskhaler.Não ocorreram efeitos adversos quando o salmeterol foi administrado por Diskhaler. Os autores concluíram que os doentes que experimentam broncospasmo paradoxal devem utilizar um dispositivo de pó seco. No entanto, uma questão que permanece sem resposta é a de saber por que razão essas respostas paradoxais podem ter surgido nestes casos. É incomum quando se usa uma terapia com drogas nebulizadas. Além disso, não é claro por que isso ocorreria logo após o início do tratamento com os broncodilatadores de longa duração de ação, quando não tinha sido notado anteriormente. O balanço da evidência é que, embora os beta-agonistas regulares de longa duração de acção não aumentem a hiper-resposta brônquica (BHR) na maioria dos doentes, não pode ser excluída a possibilidade de aumento do BHR em casos individuais, como resultado do uso do fármaco.estes casos levantam também a questão mais importante da tolerância. A tolerância implica que, com a utilização regular ou de doses elevadas, a resposta à utilização suplementar de agonistas beta de curta duração pode ser atenuada ou ausente. Dois aspectos requerem consideração: tolerância à acção broncodilatadora dos beta-agonistas de curta duração (utilizados como “revivedores”) quando os beta-agonistas de longa duração são inalados regularmente.este facto foi investigado em muitos dos estudos a longo prazo sobre a eficácia e segurança destes fármacos e não foi observada evidência clara de tolerância ao broncodilatador.5-7 No entanto, em condições mais rigorosamente controladas, a melhoria da função pulmonar após o uso de salbutamol é atenuada quando o salmeterol é usado regularmente.Na prática, a questão é provavelmente importante apenas em circunstâncias de um ataque agudo de asma, mas não foram realizados estudos controlados.tolerância aos efeitos protectores dos beta-agonistas de acção curta, por exemplo, contra os desafios de exercício ou de alergénios.mais uma vez, este fenómeno foi observado apenas em estudos experimentais.A sua relevância no controlo quotidiano da asma não é clara. As provas indirectas de uma grande investigação controlada com placebo realizada na Nova Zelândia demonstraram que, durante as exacerbações da asma, as necessidades dos broncodilatadores entre 165 asmáticos não aumentaram quando os doentes estavam a tomar salmeterol regular em comparação com o placebo.Na sequência da introdução do salmeterol no Reino Unido, foram notificados três casos de paragem respiratória que ocorreram pouco tempo após o início da terapêutica com o medicamento.Ao mesmo tempo, o Comité para a segurança dos medicamentos do Reino Unido comunicou 26 casos de deterioração da asma pouco tempo após a introdução de beta-agonistas de longa duração.A abstinência do fármaco resultou em melhoria. Tal como os casos registados na Nova Zelândia, estes acontecimentos parecem esporádicos e raros, mas, no entanto, causam preocupação. Eles parecem seguir um padrão, mas não se prestam facilmente à explicação, quer em termos de broncospasmo paradoxal ou o advento da tolerância.mais recentemente, um estudo epidemiológico garantiu que a introdução do salmeterol agonista beta de longa duração não foi associada a um aumento dos episódios de asma quase fatal.Estes dados epidemiológicos compensam as preocupações que podem ter surgido em resultado de relatórios de casos individuais.os beta-agonistas de acção prolongada são agentes eficazes no controlo dos sintomas da asma brônquica na maioria dos doentes. Actualmente, a Farmacopeia subsidia a sua utilização em doentes com doença sintomática moderada a grave e frequentemente instável (a autoridade especial necessitou de 14).os praticantes devem estar cientes do potencial de deterioração do controlo da asma após a sua introdução, embora raramente. Esta situação ocorre frequentemente durante as primeiras seis semanas de tratamento, pelo que se aconselha uma monitorização cuidadosa dos doentes neste momento. Deve ser incentivada a monitorização do fluxo máximo, pelo menos a curto prazo. Os doentes devem ser aconselhados a procurar aconselhamento caso sintam falta de benefício com a utilização da medicação reliever.deve ser realçada a conformidade com os esteróides inalados – que podem ser inferiores se o agonista beta de acção prolongada melhorar inicialmente os sintomas. O agente de acção prolongada deve ser retirado em caso de deterioração do controlo da asma, na ausência de outras explicações para os acontecimentos clínicos adversos.correspondência dirigida ao Dr. Taylor, Professor Sénior de Medicina, Departamento de Medicina, Escola de Medicina da Universidade de Otago, PO Box 913, Dunedin phone 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected] MR, Taylor DR, Print CG, et al. 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