os resultados foram interessantes, mas não particularmente impressionantes para Skinner—até que sua equipe testou DDT, um pesticida usado amplamente nos EUA antes de ser banido na década de 1970 devido ao seu impacto nas populações de aves e preocupações de que poderia prejudicar a saúde humana. Mais uma vez, os ratos cujas mães ou avós foram expostas ao produto químico tinham o tamanho normal do corpo. “Mas por F3, 50% da população, tanto masculina quanto feminina, tinha obesidade”, recorda Skinner. “Nós dissemos,’ Uau, isto é uma espécie de grande negócio.Os pensamentos de Skinner viraram-se para o aumento dramático das taxas de obesidade entre nós adultos nas últimas décadas; atualmente, mais de um terço dos adultos americanos são obesos. “Meu palpite é que provavelmente não há uma mulher que estava grávida nos anos 50 que não foi exposta ao DDT”, diz ele. “Quando começamos a ver os animais obesos, clicou. . . . Talvez estas exposições dos anos 50 tenham algo a ver com a situação humana de hoje.”

cada vez mais, estamos descobrindo que a exposição ambiental a produtos químicos pode ser um terceiro fator sub-reconhecido na epidemia.—Leonardo Trasande,
New York University School of Medicine

Sua idéia é inteiramente especulativa, e Skinner é rápido em apontar não há nenhuma evidência direta de que o ancestral de pesticidas exposições causar ganho de peso em futuras gerações de seres humanos. Mas a ideia de que os químicos no ambiente conspiram para nos tornar susceptíveis à obesidade está a ganhar força. Na última década, pesquisadores identificaram dezenas de produtos químicos que podem causar obesidade em animais ou ruptura metabólica a nível celular. E estudos observacionais em seres humanos têm sugerido uma ligação entre exposições químicas ambientais e maior índice de Massa Corporal (IMC).”isso não é para minimizar a dieta e a atividade física; eles ainda são as principais causas da epidemia de obesidade”, diz Leonardo Trasande da escola de Medicina da Universidade de Nova Iorque (NYU). “É que, cada vez mais, estamos descobrindo que a exposição ambiental a químicos pode ser um terceiro fator sub-reconhecido na epidemia.”

Introducing obesogens

In the early 2000s, Bruce Blumberg of the University of California, Irvine, was at a meeting in Japan when he heard a talk about tributyltin( TBT), a chemical used in marine paints to prevent organisms from growing on the hulls of ships. Blumberg estuda disruptores endócrinos, e seu grupo estava olhando para se determinados produtos químicos, incluindo TBT, poderiam ativar um receptor de hormônio nuclear chamado receptor de esteróide e xenobiótico; entre outras coisas, é importante para o metabolismo de drogas. A apresentação descreveu como TBT poderia causar reversão sexual em peixes, e Blumberg se perguntou o que exatamente TBT estava fazendo.Blumberg pediu à sua equipa na Califórnia para testar a TBT em toda a sua colecção de receptores de hormonas nucleares in vitro. O grupo descobriu que o composto ativou um receptor de ácidos graxos chamado PPARy.4 “Só há uma maneira de ir com esses dados”, diz Blumberg. “Este receptor é o regulador mestre do desenvolvimento de células de gordura.”Os pesquisadores passou a mostrar que TBT podem estimular o adipócito precursores para se diferenciar em células de gordura in vitro,4 rãs que vivem expostas a desenvolver-se depósitos de gordura em torno de suas gônadas, e que ratos expostos ao TBT, no ventre materno, têm maiores reservas de gordura como adultos. Gerações da descendência dos animais expostos são também propensas a um aumento da adiposidade.numa revisão de 2006, o colega de Blumberg e UC Irvine Felix Grün cunharam um novo termo para os produtos químicos ambientais associados ao aumento de gordura: obesogénios.5 Embora o trabalho de Blumberg não tenha sido o primeiro a implicar tais substâncias na obesidade, o termo obesogen definiu uma linha de investigação emergente que questionava o dogma rigoroso de regulação do peso das calorias em calorias. “Basta que alguém diga algo que chame a atenção das pessoas”, diz Jerry Heindel, um administrador do Programa Científico do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental (NIEHS), que estava pressionando a agência para priorizar a pesquisa obesogen. “Quando disse que há esses químicos que chamamos de obesógenos, que chamaram a atenção das pessoas.até estes novos factores ambientais para a obesidade surgirem, a maioria das pessoas acreditava que a obesidade provinha de um desequilíbrio energético.: comendo demais ou gastando muito pouco”, concorda De – kun Li, um epidemiologista do Kaiser Permanente em Oakland, Califórnia. Embora ninguém negue que a comida e o exercício são cruciais para o peso corporal, eles não são tudo, diz ele. Um pequeno mas crescente número de cientistas está agora convencido de que as exposições químicas—em particular, aquelas que interferem com as vias hormonais—tornam o corpo humano suscetível à obesidade em face de estilos de vida modernos e desafiadores da cintura.

como funcionam os obesogénios

factores de gordura: Obesógenos, como o fungicida extensivamente estudado tributilestanho (TBT), podem atuar de várias formas para promover o armazenamento de gordura e a produção de tecidos adiposos, muitas vezes interrompendo a sinalização hormonal.
Veja o infográfico completo: WEB | PDFLUCY CONKLINNot muito tempo depois de Blumberg e seus colegas publicaram seus trabalhos iniciais TBT activação do PPARy, endócrino-transtorno especialista Rob Sargis começou uma bolsa de estudos na Universidade de Chicago para estudar doença metabólica. Sargis perguntava-se se os obesogénios também poderiam actuar através de outras vias hormonais. Em particular, os médicos sabem há muito tempo que o cortisol em excesso—uma hormona glucocorticóide sensível ao stress—pode causar uma doença chamada síndrome de Cushing, que pode envolver diabetes, aumento de peso e até obesidade. Poderão os desreguladores endócrinos ambientais causar obesidade e problemas metabólicos através da sinalização glucocorticóide, também?Sargis e seus colaboradores decidiram pesquisar compostos que poderiam interromper a sinalização glucocorticóide em culturas de células adiposas. Quatro destacaram-se: BPA; ftalato de diciclohexilo (um plastificante); e dois pesticidas, endrina e tolilfluanida. Cada composto activou o receptor glucocorticóide e promoveu diferenciação das células adiposas e acumulação lipídica.6sabíamos que tínhamos descoberto algo, diz Sargis. “A questão era, Qual era o mecanismo molecular?”

começaram com a sinalização da insulina, dado o interesse de Sargis no metabolismo e a capacidade conhecida dos glucocorticóides de interferir com esta via de regulação da glucose. Outras experiências revelaram que a tolilfluanida interferiu com a sinalização normal da insulina reduzindo um membro da cascata de sinalização da insulina. Isto fez com que as células se tornassem resistentes ao hormônio.7 “descobrimos este defeito específico, que nos disse que não era toxicidade evidente, mas uma perturbação específica na sinalização celular”, diz Sargis. E no início deste ano, a equipa de Sargis mostrou que ratos alimentados com tolilfluanida se tornaram resistentes à insulina e ganharam peso e massa gorda.8

e assim por diante: os ratinhos expostos a TBT acabam com depósitos de gordura no fígado e testis e maior massa de gordura em todo o corpo. Estes efeitos podem perpetuar-se através de gerações, presumivelmente através de mecanismos epigenéticos.ver infografia completa: WEB | PDF© LUCY CONKLINMeanwhile, Blumberg e outros continuaram a hash como obesogen interrupção do sistema endócrino sinalização contribui para o armazenamento de gordura, a produção de células de gordura e, em geral, a disfunção metabólica. Por exemplo, Blumberg e os seus colegas demonstraram que, em ratinhos expostos à TBT desreguladora do sistema endócrino In utero, as células estaminais mesenquimais derivadas da medula óssea e da adiposa derivadas dos tecidos tornam-se células adiposas (ao contrário do osso, cartilagem ou músculo) em muito maior número do que as células correspondentes em ratinhos não tratados. Mais recentemente, Blumberg descobriu que quando os animais expostos são alimentados com uma dieta rica em gordura, eles ficam mais gordos mais rápido (os resultados ainda não foram publicados). “Eles lidam com calorias de forma diferente, e isso é o que sempre pensamos.”

os Pesquisadores demonstraram em ratos e in vitro que a exposição a um retardador de chama (2,2′,4,4′-tetrabrominated difenil éter, ou BDE-47) ou um fungicida (triflumizole) também granéis tecido adiposo, e os produtos químicos fazê-lo através PPARy de ativação, assim como o TBT. E outras equipes têm produzido evidências de que ftalatos usados em plásticos estimulam a produção de células de gordura na cultura celular e em animais, ativando também PPARy. Disruptores endócrinos que atuam como o estrogênio mimics também podem predispor os animais para a obesidade. Tomemos o BPA, por exemplo, que se liga aos receptores de estrogênio. Tal como com a exposição a outros obesogénios, o BPA administrado a ratinhos durante a gravidez pode levar a crias mais gordas. Um metabolito do BPA, chamado BPA-G, causa acumulação lipídica e expressão de marcadores de diferenciação de células adiposas em culturas de precursores adipocitários humanos e ratinhos.para além de perturbar a sinalização celular, alguns obesogénios parecem deixar marcas epigenéticas específicas de longa duração no ADN das células. Skinner descobriu, por exemplo, que o perfil de metilação de um rato exposto ao DDT é diferente de um exposto a compostos plásticos. Embora Skinner ainda esteja trabalhando para fora as consequências funcionais de tais epimutações, eles podem servir como sinalizadores para identificar vias interrompidas pelos produtos químicos. E mais pesquisas poderiam levar a biomarcadores confiáveis de exposição com base em assinaturas de metilação, acrescenta Skinner. “A aplicação do que estamos encontrando em modelos de roedores seria um avanço significativo para os cuidados de saúde.”

O humano evidência

a EXPOSIÇÃO de CONTROLE

Como acumular dados sobre os efeitos da obesogens in vitro e em modelos animais, a questão de como estes compostos afetam os seres humanos permanece em grande parte sem resposta, o que significa reguladores têm pouca dados clínicos, para ir ao determinar aceitáveis os níveis de exposição para os produtos químicos. “Haverá sempre alguma incerteza”, diz Leonardo Trasande da Escola de Medicina da Universidade de Nova Iorque. “E lidamos com a incerteza em todos os aspectos da vida humana e da política. A questão é: Qual é o limiar para agir?”

para os pesticidas, existe um processo bastante padrão pelo qual a Agência de Proteção Ambiental DOS EUA (EPA) mede a toxicidade animal, estima exposições humanas esperadas para determinar se os produtos químicos devem ser restringidos ou proibidos, e, em seguida, age sobre essas avaliações. Mas para dezenas de milhares de outros compostos, o caminho é menos claro e, muitas vezes, não leva a lado nenhum.no próximo ano, a Lei de controle de substâncias tóxicas (TSCA)—a principal lei que regula produtos químicos encontrados em produtos que não pesticidas, alimentos e cosméticos—atingirá a idade madura de 40 anos. “A lei é velha e desactualizada”, diz Richard Denison, o cientista principal do fundo de Defesa Ambiental. “Não acompanhou a ciência.”

TSCA coloca a maior parte da regulamentação química nas mãos da EPA, embora os aditivos alimentares e embalagens, incluindo plásticos em garrafas, caem para a administração de alimentos e Medicamentos dos EUA. Quando a lei foi aprovada em 1976, cerca de 60.000 produtos químicos estavam no mercado; hoje em dia, há mais de 85.000. Mas a EPA não tentou proibir um produto químico sob a TSCA desde a década de 1980.a agência passou a maior parte de uma década trabalhando para proibir o amianto, e aparentemente conseguiu em 1989. Mas em 1991, um tribunal de Apelações revogou a decisão, declarando que a EPA não tinha demonstrado suficientemente que os benefícios da proibição do amianto superavam os custos.uma vez que a EPA não conseguiu obter uma proibição aprovada para o amianto—um agente cancerígeno conhecido—, praticamente levantou as mãos. “Como resultado, em mais de três décadas e meia desde a passagem do TSCA, a EPA tem sido capaz de exigir testes em apenas um pouco mais de 200 original de 60.000 produtos químicos listados no inventário TSCA, e tem regulado ou proibido apenas cinco destes produtos químicos em TSCA da Secção 6, a autoridade,” James Jones da EPA Gabinete de Segurança Química e de Prevenção da Poluição testemunhou perante o Congresso, em abril passado. E a falta de supervisão é motivo de preocupação, diz Denison. “Estamos a olhar para décadas de uma agência que nem sequer tenta restringir produtos químicos que conhecemos representam riscos significativos.”Os Estados Unidos são atualmente uma das poucas nações industrializadas onde o amianto não é totalmente proibido, apesar de ser classificado como um conhecido cancerígeno humano pela EPA, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, e a Agência Internacional de pesquisa sobre câncer.

mas Denison e outros estão esperando TSCA em breve estará recebendo uma transformação extrema. Dois projetos de lei atualmente no Congresso—um que passou na câmara e outro que está aguardando uma votação completa no Senado como este artigo vai para a imprensa-visam permitir que a EPA priorize produtos químicos para testes, Ordenar avaliações de risco adequadas, decidir se os resultados justificam restrições, e implementar regulamentos. Mas os projetos de lei não ditam “como a EPA deve fazer sua avaliação de risco”, diz Mark Duvall, um diretor da firma de advocacia ambiental Beveridge & Diamond e conselheiro externo para o Conselho Americano de Química. “A linguagem legislativa neste momento deixa à EPA um monte de discrição para determinar, com a melhor ciência disponível, o peso da evidência científica.”

a EPA tem um programa distinto para testar a desregulação endócrina, delineado pela primeira vez há quase duas décadas, mas implementado apenas alguns anos atrás. De uma tela inicial de 52 Produtos Químicos publicados no site da EPA este verão, 32 mostraram ter atividade endócrina in vitro ou em animais. A agência tinha previamente determinado que 14 destes são seguros, mas o resto será sujeito a uma análise mais aprofundada em testes de modelos animais, e muitos mais aguardam o rastreio. A EPA também está adotando um programa de alta produção para avaliar a segurança química, chamado ToxCast, que envolve uma triagem in vitro inicial seguida de experimentos mais extensos, se os resultados apontam para Danos potenciais. Se a reforma TSCA torná-lo em lei, a EPA pode finalmente ter o músculo que precisa para agir sobre estes resultados.embora a maior parte da pesquisa obesogen aponte para o papel dos produtos químicos na obesidade ou perturbação metabólica, os efeitos nem sempre são consistentes, em parte porque os ensaios, doses de exposição e sistemas de modelos variam. O BPA, em particular, tem suscitado um debate considerável, nomeadamente sobre se os estudos sobre precursores de adipócitos na cultura ou em roedores podem prever de forma fiável o que acontece nas pessoas. Embora novos produtos químicos são testados para a segurança, não há ensaios clínicos aleatórios, controlados para examinar os efeitos de substâncias ambientais sobre a obesidade ou qualquer outra condição. (Ver” controlo de exposição ” à direita.)

existem, no entanto, estudos observacionais que sustentam a ideia de que os obesogénios podem ter efeitos em seres humanos semelhantes aos que têm em ratinhos. Há vários anos, Trasande da NYU e seus colegas coletaram dados de uma grande Pesquisa Nacional de crianças em níveis de BPA na urina e BMI. Entre as crianças brancas no estudo, eles determinaram que níveis mais elevados de BPA estavam ligados com uma maior probabilidade de serem obesos.9 ” no grupo menos exposto, um em cada 10 eram obesos, enquanto que em cada outra amostra, um em cada cinco eram obesos. Então o efeito foi considerável”, diz Trasande. (Crianças negras e hispânicas não mostraram tal relação.)

Li também encontrou uma relação entre BPA e obesidade. Entre as crianças na China, Li descobriu que meninas pré-adolescentes (não meninos) com níveis mais elevados de BPA em sua urina eram mais propensos a estar na categoria mais pesada.10 “geralmente os resultados são consistentes”, diz ele. “Há uma correlação.”Mas o BPA é metabolizado rapidamente, então uma amostra única de urina não revela a exposição de uma pessoa ao longo da vida, Li e Trasande nota. Também é impossível a partir destes estudos determinar qual veio primeiro, a exposição ou a condição.os dados em humanos sobre outros obesogénios são ainda mais escassos. Uma revisão sistemática dos estudos sobre a ligação potencial dos ftalatos à obesidade foi curta quando os investigadores não conseguiram encontrar suficiente consistência metodológica entre os estudos.11 na verdade, os cientistas não têm boas análises para medir algumas destas substâncias em tecidos relevantes. Por exemplo, na década de 1990, R. Thomas Zoeller, que estuda a hormona tiroideia na Universidade de Massachusetts Amherst, descobriu que a exposição ao bifenilo policlorado (PCB) em ratos fetais afetou a ação da tiróide no cérebro. Dadas as estruturas idênticas dos receptores da tiróide em humanos e ratos, “é extremamente ingênuo sugerir que esses resultados não são úteis para os seres humanos”, diz ele. Mas ele não tinha como prová-lo; entrar no cérebro das pessoas e medir a atividade hormonal da tiróide é impossível. E medir a atividade hormonal no sangue-como é normalmente feito-não captura a neurobrupção.

a falta de modos de Ação bem compreendidos e relevantes significa que alguns produtos químicos podem cair através das rachaduras dos testes de segurança, diz Zoeller, mas novos ensaios que dependem de biomarcadores recém-encontrados podem resolver o problema. “Cientificamente, acho que podemos abordar essas coisas e encontrar respostas para elas”, diz ele.mas mesmo à medida que melhores biomarcadores se tornam disponíveis, Obter Dados bons e a longo prazo sobre as relações entre os produtos químicos e a obesidade em seres humanos é dispendioso e demorado. Como resultado, o campo obesogen permanece na periferia da prática clínica e da política ambiental. “Duvido que a comunidade clínica de Medicina da obesidade tenha muito, se algum, conhecimento sobre isso”, diz Scott Kahan, um médico de gestão de peso no Centro Nacional de peso e bem-estar, em um e-mail. Heindel de NIEHS concorda: em modelos animais, “podemos mostrar que os químicos aumentam peso, podemos mostrar que eles aumentam gordura, podemos mostrar alguns mecanismos disso”, diz ele, mas sem evidências mais fortes em humanos, “as pessoas não estão realmente aceitando isso como uma parte importante da epidemia de obesidade.”

mesmo que os médicos tivessem obesógenos nos seus radares, há muito pouco que eles poderiam fazer para limitar ou tratar a exposição em seus pacientes. Alguns produtos químicos podem ser difíceis de evitar, quer devido à sua ubiquidade ou à sua persistência no ambiente, quer porque os danos foram causados há gerações. O Sargis diz que é mais uma razão para estudá-los.”podemos desesperar e dizer:” as coisas não vão desaparecer, não podemos remediá-las”, diz Sargis. Ou, os cientistas podem enfrentar o desafio das toxinas ambientais como uma oportunidade para compreender os danos à saúde que podem causar e pôr um fim a isso—e talvez até mesmo aprender alguma nova Biologia ao longo do caminho. “Você tem que entrar com essa atitude; caso contrário, fica realmente deprimente.”

†Adaptado de A. S. Janesick et al., “Environmental Chemicals and Obesity,” in Handbook of Obesity, Vol. 1, 3rd ed.= = Ligações externas = = * site oficial (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Anway et al., “Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,” Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., “Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,” PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., “Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,” BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., “Endocrinol-Disruptor organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates,” Mol Endocrinol, 20:2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg,” Environmental obesogens: Organotins and endocrinine disruption via nuclear receptor signaling, ” Endocrinology, 147:S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al.,” Environmental endocrinine disruptors promote adipogenesis in the 3T3-L1 cell line through glucocorticoid receptor activation, ” Obesity, 18:1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al.,” The novel endocrinine disruptor tolyfluanid impairs insulin signaling in primary roedor and human adipocytes through a reduction in insulin receptor substrate-1 levels, ” Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.S. M. Regnier et al.,” Dietary exposure to the endocrinine disruptor tolyfluanid promotes global metabolic dysfunction in male mice, ” Endocrinology, 156:896-910, 2015.L. Trasande et al., “Association between urinary bisfenol A concentration and obesity prevalence in children and adolescents,” JAMA, 308: 1113-21, 2012.D.-K. Li et al., “Urine bisfenol – A level in relation to obesity and obeso in school-age children,” PLOS ONE, 8:e65399, 2013.M. Goodman et al., “Do phthalates act as obesogens in humans? A systematic review of the epidemiological literature, ” Crit Rev Toxicol, 44:151-75, 2014.correcção: no primeiro parágrafo, referimo-nos erradamente a alguns roedores num estudo como ratinhos; eram todos ratos. O cientista lamenta o erro.