Muito do processo de desenvolvimento de medicamentos centra-se na caracterização da atividade e o perfil de segurança do medicamento substância (por exemplo, o ingrediente farmacêutico activo ou “pai” da droga). No entanto, é também fundamental considerar as contribuições dos metabolitos para a segurança e eficácia do medicamento. Neste post, discutimos como os metabolitos são formados, identificados e analisados, bem como considerações para o desenvolvimento de drogas.

por que os metabolitos importam

a maioria dos medicamentos são sujeitos a algum nível de biotransformação após a administração. O corpo humano depende deste processo para facilitar a eliminação de substâncias estranhas ao corpo. No entanto, os metabolitos nem sempre são farmacologicamente inertes. Existem muitos casos em que um ou mais metabolitos exercem algum nível de actividade farmacológica.por exemplo, no caso dos pró-fármacos, praticamente toda a actividade é impulsionada por metabolitos. Também não é raro os metabolitos apresentarem preocupações de segurança acima e para além das da substância farmacológica. Devido a estes fatores, o metabolismo de uma droga deve ser explorado no início do processo de desenvolvimento para que todos os estudos necessários (especialmente relacionados com a segurança) possam ser planejados de forma adequada e eficiente.a maioria dos metabolitos são produzidos no fígado ou nos intestinos. As reacções de biotransformação dos metabolitos são classificadas quer como fase I quer como fase II.as reacções de fase I, tais como oxidação, hidrólise e redução, são tipicamente realizadas por enzimas da família do citocromo P450 (isto é, CYPs). Estas enzimas foram amplamente estudadas e estão incluídas em painéis de rastreio farmacogenético porque certas variantes alélicas podem alterar dramaticamente a eficácia clínica de um medicamento.as reações de fase II, tais como glucuronidação, sulfação, acetilação e metilação são realizadas por uma variedade de enzimas para produzir metabolitos que são tipicamente mais polares com pesos moleculares maiores e geralmente menos atividade biológica.a identificação do metabolito

a identificação dos metabolitos do fármaco é normalmente efectuada utilizando uma versão marcada radioactivamente do fármaco original. Após a administração, amostras repetitivas de urina, fezes e sangue são tomadas até que a radioatividade não seja mais detectada.várias medições, tais como a percentagem da dose encontrada na urina e nas fezes, podem ser calculadas a partir destes dados. Radiométrica, cromatográficos e espectroscópicos métodos são usados para determinar a identidade molecular dos compostos radioativos presentes em amostras biológicas, permitindo a derivação de informações mais específicas para cada metabólito.

análise farmacocinética

Uma vez identificados os metabolitos, é normalmente realizada uma análise farmacocinética não-departamental (ANC) para cada um deles. Este tipo de análise produz estimativas para Cmax, Tmax, vários valores de AUC e semi-vida.a biotransformação do fármaco original é impulsionada por enzimas. Devido a isto, as estimativas da semi-vida metabólica muitas vezes refletem a formação do metabolito após a administração do fármaco original e não a eliminação do metabolito (isto é, a taxa de formação de eliminação limitada).se a semi-vida do metabolito for superior à semi-vida do fármaco original, é importante assegurar que a duração da amostragem permita a caracterização completa da cinética do metabolito.para além das estimativas de farmacocinética acima mencionadas, pode calcular-se uma razão metabolito/metabolito original (M / P) para cada metabolito. Para calcular, dividir a AUC do metabolito pela AUC do fármaco original. Esta razão pode ser útil na explicação dos mecanismos das interacções fármaco-fármaco e pode ser útil na comparação da exposição a diferentes metabolitos.

a razão M / P é também fundamental para o cumprimento das orientações da FDA sobre metabolitos nos testes de segurança (MIST). Esta orientação aconselha a realização de estudos toxicológicos e farmacocinéticos não clínicos para qualquer metabolito com exposição superior a dez por cento do fármaco total no estado estacionário no ser humano. A razão M / P Fornece uma métrica simples para determinar a exposição relativa, mas sua confiabilidade depende da coleta de dados no estado estacionário ou por uma duração suficiente para capturar AUC0-∞.

conclusões

a maioria dos medicamentos sofre algum nível de metabolismo no organismo. Compreender as implicações de actividade e segurança dos principais metabolitos pode ser fundamental para a avaliação global do medicamento. Uma vez que os metabolitos podem conferir actividade farmacológica e possível toxicidade para além da do fármaco original, o metabolismo deve ser investigado no início de um programa de desenvolvimento.os consultores seniores da Nuventra são veteranos da indústria com uma vasta experiência e experiência em farmacocinética, farmacologia clínica e estratégia global de desenvolvimento de fármacos. Entre em contato conosco hoje para saber como a equipe Nuventra pode ajudá-lo a alcançar seus objetivos de programa.

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