Imunoterapeutas estão trazendo taxas de sobrevivência notáveis para certos pacientes com câncer, mas eles também estão trazendo alguns desafios notáveis para os desenvolvedores de drogas de oncologia. Avaliar agentes imunomoduladores é mais complexo do que avaliar quimioterapêuticos “comuns” ou agentes específicos. Requer modelos pré-clínicos com um sistema imunitário intacto (ou pelo menos aspectos funcionais do sistema imunitário visados por um novo agente), o que levou ao ressurgimento do uso de modelos syngeneicos.

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Syngeneic modelos têm sido em torno de muito mais tempo do que o padrão de linhagem celular derivada e paciente derivada de xenoenxertos (PDX) agora comumente usado para oncologia estudos de eficácia. Os Syngeneics foram desenvolvidos pela primeira vez há mais de 50 anos, alguns deles de GEMM e tumores espontâneos.

as linhagens imortalizadas de células cancerígenas do rato, utilizadas com a mesma estirpe de rato interior

os modelos Syngeneicos são todos Enxertos imortalizados a partir de linhagens celulares cancerígenas do rato, que são depois gravados de novo na mesma estirpe imunocompetente do rato. A mesma estirpe hospedeira e da linha celular significa que a rejeição do tumor não ocorre, criando um modelo imunocompetente para a avaliação da imunoterapia.apesar de os syngeneics serem amplamente utilizados, eles foram usurpados por xenografts humanos à medida que a oncologia se movia para direcionar proteínas humanas. Com o aumento contínuo de imunoterapeutas, os syngeneics imunocompetentes experimentaram um ressurgimento em seu uso.

um modelo fácil de usar, barato

obviamente a principal característica dos modelos syngeneicos é que eles são imunocompetentes, com imunidade murina completa e estroma abrangente. Outro factor-chave no aumento do seu uso é a sua relativa simplicidade em comparação com outros modelos imunocompetentes (por exemplo, GEMM, ratinhos humanizados).

Syngeneics são o modelo imunocompetente que mais se assemelha à execução de um estudo padrão de xenograft. Linhas celulares syngeneicas podem ser facilmente cultivadas e expandidas em qualquer laboratório. Os modelos têm uma penetração de 100% e as injecções subcutâneas podem ser cronometradas cuidadosamente para sincronizar o desenvolvimento do tumor e imitar o desenho do estudo xenograft. Isto resulta em estudos de eficácia curtos (potencialmente 2-4 semanas) realizados com um número estatisticamente significativo de ratinhos por grupo, que são baratos e razoavelmente simples de executar.os modelos Singeneicos têm algumas utilizações chave na avaliação imunoterapêutica, sendo o primeiro estudos de associação, particularmente utilizando inibidores do posto de controlo. Painéis de modelo syngeneico podem ser extensivamente caracterizados (e.g. linhagens celulares e ARN de tumores sequenciados, imunofenotipagem, identificação de biomarcadores), e estes dados combinados com a análise de análise de análise de eficácia in vivo dos resultados de inibidores comuns do ponto de Controlo (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).estes conjuntos de dados fornecem a informação relevante necessária para seleccionar os modelos e doses correctos para estudos de terapêutica combinada.

Imunoterapeutics with Syngeneic Model Panels

syngeneic model panels can also be used to fast track immunotherapies and combination regimens through large scale screening. Normalmente, os ecrãs in vitro são utilizados para identificar rapidamente e a baixo custo células e modelos para prosseguir o estudo. No entanto, quando você envolve o complexo sistema imunológico, essas telas muitas vezes falham, e mudar para um estudo in vivo é geralmente muito caro. Um grande painel de syngeneics bem caracterizados usados em um cronograma definido, com um grupo de veículos compartilhados pode preencher esta lacuna, proporcionando um método de triagem rápido e rentável.

Syngeneics bioluminescentes disponíveis para modelagem metastática

finalmente, as syngeneicas ortotópicas bioluminescentes também estão sendo desenvolvidas para ajudar a modelagem metastática. Estes modelos podem fornecer tempo real, Modelagem na vida de invasão metastática, lesões em órgãos secundários, e progressão da doença para o estágio final, bem como permitir a avaliação de novos agentes para superar esta metástase.

limitações Syngeneicas: tipos de modelos restritos

todos os modelos têm seus inconvenientes, e enquanto os syngeneicos são extremamente úteis eles têm algumas limitações.

Em Primeiro Lugar é o número de linhas celulares disponíveis. Enquanto painéis de modelos incluem 30 + syngeneics, este é um número significativamente menor do que os modelos humanos xenograft disponíveis. Alguns tipos de câncer (por exemplo, o pulmão) também estão sub-representados, o que significa que nem todos os tipos de modelos ou subtipos estão disponíveis.

Biologia murina apenas

uma característica que faz os syngeneics tão útil (imunidade totalmente competente) é também uma desvantagem, como esta imunidade (bem como toda a biologia e estroma) é a do mouse. Pode haver dificuldade em interpretar e prever como uma resposta imunitária do rato se traduz de volta para a imunidade humana.finalmente, embora estes modelos sejam relativamente consistentes, não é raro experimentar a variação de estudo para estudo. Esta variabilidade está atualmente sendo pesquisada por muitos grupos, com fatores como microbiota de ratinho, localização vivarium, enjaulamento, alimentação, etc. estão a ser avaliados como podem afectar e interagir com a resposta do inibidor do ponto de controlo.

a leitura adicional sobre modelos syngeneicos e onde eles se encaixam no espectro global de modelos imuno-oncológicos pode ser encontrada aqui a partir de Li et al. Mosely et al. também publicou uma extensa caracterização dos modelos syngeneicos e sua resposta à imunoterapia no início deste ano.