motilin é de 22 aminoácidos do peptídeo presente predominantemente em células endócrinas da mucosa duodenal, embora possa também ser encontrada em myenteric plexo e a glândula tireóide, assim como no cérebro, com a maior concentração detectada no hipotálamo (3). O receptor órfão g acoplado à proteína (GPR38) foi identificado como o receptor humano da motilina, que é encontrado principalmente no trato gastrointestinal (GI) de uma forma dependente da espécie (3). A motilina é bem conhecida pelas suas propriedades estimuladoras de motores GI. A sua concentração plasmática aumenta ciclicamente a cada 90-120 minutos durante o período de jejum interdigestivo para gerar intervalos curtos de contracções peristálticas fortes do estômago para o duodeno e o intestino delgado. Este padrão de contrações peristálticas é conhecido como a contração de fase III do complexo motor migratório (8, 10). A maior parte da pesquisa sobre o papel da motilina tem focado na compreensão dos mecanismos que imortalizam as propriedades estimuladoras do motor (procinéticas) deste peptídeo no trato gastrointestinal. Esta foi ainda impulsionada pelas observações de que a motilina poderia acelerar o esvaziamento gástrico em doentes com gastroparesia diabética com importantes aplicações terapêuticas para este peptídeo (5, 9, 11). O principal interesse tem sido o desenvolvimento de agonistas motilin para o tratamento de distúrbios da hipomobilidade do trato gastrointestinal. Neste contexto, muito pouco se sabe atualmente sobre os efeitos potenciais da motilina além de seu papel na regulação da motilidade do trato gastrointestinal. The article in this issue by Miegueu et al. (7) apresenta provas novas e convincentes de que a motilina também afecta o metabolismo da glucose e dos lípidos no tecido adiposo branco (WAT). Numa série de experiências muito elegantes, Miegueu et al. demonstrou que a motilina provocou um efeito adipogénico em 3T3-L1 adipócitos e em adipócitos primários isolados no rato. De facto, as células adiposas expostas a concentrações fisiológicas de motilina aumentaram a expressão de genes adipogénicos tais como o receptor-γ activado pelo proliferador de peroxissoma (PPARy) e a proteína-α (c/EBPa) de ligação do potenciador da CAAT, que foi também seguida por uma proliferação e diferenciação acrescidas de preadipócitos 3T3-L1 (Fig. 1). De acordo com estes efeitos adipogénicos foram as observações de que a motilina aumentou a absorção de glucose e ácidos gordos (FA) e a incorporação de FAs em lípidos nestas células. Embora a libertação de FAs pelas células de gordura tenha sido claramente suprimida, a produção de glicerol não parece ser alterada pela motilina, indicando aumento da esterificação sem afectar a lipólise (Fig. 1). Outra observação interessante foi que a motilina exerceu uma resposta adipogénica, mas também reduziu a expressão e secreção de adiponectina nas células adiposas. A adiposidade marcadamente aumentada tem sido correlacionada com a redução da adiponectina circulante e com o aumento da resistência à insulina (2, 6). Isto parece compatível com o efeito lipogénico in vitro da motilina, embora aparentemente discrepante com o facto de a expressão mRNA do GPR38 no tecido adiposo humano subcutâneo estar correlacionada positivamente com a avaliação do modelo de homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR) (7).

a maioria dos achados de Miegueu et al. (7) foram obtidas utilizando adipócitos de Murino e de rato, duas espécies em que se refere que os genes que codificam a motilina e os seus receptores existem apenas como pseudogenes (1, 4), pelo que são considerados nocautes naturais da motilina (3). The study by Miegueu et al. fornece uma visão alternativa sobre esta questão, uma vez que não só 3T3-L1, mas também os adipócitos primários de rato isolados provocaram respostas funcionais à motilina. Além disso, o perfil de ligação 125I-motilina dependente da concentração e a incorporação de adipócitos 3T3-L1 induzida pela motilina foram inibidos pelo GPR38 e pelos antagonistas do receptor de secretagogo da hormona de crescimento (GHSR) MB10 e-GRP6, respectivamente (7). Assim, fornecendo evidências de que tanto os receptores GPR38 quanto os receptores da ghrelina mediam os efeitos lipogênicos da motilina nos adipócitos. Estes achados abrem a possibilidade de explorar todo o corpo e os efeitos específicos do tecido da motilina e de seus agonistas/antagonistas sintéticos utilizando roedores como modelos. Isso poderia avançar rapidamente a compreensão dos potenciais efeitos metabólicos da motilina em vários órgãos e tecidos, bem como para avaliar as implicações fisiológicas mais amplas do uso da motilina como um alvo de drogas procinéticas para o tratamento de distúrbios de hipomobilidade do trato gastrointestinal.o trabalho de Miegueu et al. levanta várias questões importantes que precisam de ser abordadas. É crucial que as experiências futuras identifiquem claramente os mecanismos de sinalização através dos quais a motilina induz efeitos adipogénicos. Isto também pode fornecer uma visão sobre a potencial conversa cruzada de motilin com outros hormônios principais (ou seja, insulina, ghrelin, catecolaminas e glucocorticóides) que regulam o metabolismo de WAT e homeostase de energia de todo o corpo. A utilização de wortmanina impediu a captação de FA induzida pela motilina (7), indicando que os efeitos adipogénicos da motilina são, pelo menos em parte, mediados pela via de sinalização PI 3-cinase. Seria igualmente importante determinar se existem diferenças entre os efeitos agudos e crónicos da motilina no metabolismo da glucose e do FA no WAT. O efeito agudo deste péptido no metabolismo dos adipócitos pode não alterar significativamente a função WAT; contudo, o uso terapêutico crónico de motilina ou de um medicamento mimético como procinético pode induzir efeitos importantes na glucose corporal total e no metabolismo lipídico. É intrigante pensar que sob condições fisiológicas a motilina é libertada durante o período de jejum interdigestivo (8, 10), um tempo em que uma resposta lipogênica parece improvável de ocorrer. Isto levanta a possibilidade de que a motilina poderia ter um efeito modulatório sobre o metabolismo de WAT através da interação com outros hormônios contra-regulatórios que também regulam a libertação de FA e esterificação em adipócitos. Por último, será igualmente importante avaliar se estes efeitos lipogénicos da motilina são reproduzidos nos adipócitos humanos. Isto é particularmente interessante, uma vez que a expressão gpr38 mRNA em tecido adiposo humano correlacionou positivamente com o HOMA-IR e negativamente com a expressão de mRNA adiponectina (7). Estas e outras questões importantes devem ser objecto de mais trabalho neste domínio. As conclusões relatadas por Miegueu et al. apresentar novas oportunidades para aprofundar a nossa compreensão de como os peptídeos intestinais controlam a função GI e também regular o metabolismo da glucose e dos lípidos na WAT.

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