de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Farmacocinética

> Absorção

Após uma dose oral única de 300 mg para nove adultos saudáveis voluntários, rifabutina foi prontamente absorvido do trato gastrintestinal, com média (±DP) de pico, níveis de plasma (Cmax) de 375 (±267) ng/mL (intervalo: 141 para 1033 ng/mL) obtida em 3,3 (±0.9) horas (Tmax intervalo: 2 a 4 horas). A biodisponibilidade absoluta avaliada em cinco doentes VIH-positivos, que receberam doses orais e intravenosas, foi, em média, de 20%. A recuperação Total de radioactividade na urina indica que pelo menos 53% da dose de rifabutina administrada por via oral é absorvida a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade da rifabutina a partir da dosagem da cápsula, em relação a uma solução oral, foi de 85% em 12 voluntários adultos saudáveis. Refeições com elevado teor de gordura atrasam a velocidade sem influenciar a extensão da absorção a partir da forma de dosagem da cápsula. As concentrações plasmáticas após a Cmáx diminuíram de uma forma bifásica aparente. A proporcionalidade da dose farmacocinética foi estabelecida ao longo do intervalo de doses de 300 mg a 600 mg em nove voluntários adultos saudáveis (Desenho cruzado) e em 16 doentes positivos para o vírus da imunodeficiência humana sintomático precoce (VIH) num intervalo de doses de 300 mg a 900 mg.

distribuição

devido à sua elevada lipofilicidade, a rifabutina demonstra uma elevada propensão para a distribuição e para a captação intracelular dos tecidos. Após administração intravenosa, as estimativas do volume de distribuição aparente no estado estacionário (9, 3 ± 1, 5 L/kg) em cinco doentes VIH positivos excederam a água corporal total em aproximadamente 15 vezes. Observaram-se níveis de tecido intracelular substancialmente mais elevados do que os observados no plasma, tanto no rato como no homem. A razão de concentração pulmão / plasma, obtida às 12 horas, foi de aproximadamente 6, 5 em quatro doentes cirúrgicos que receberam uma dose oral. Os níveis médios de Vale da rifabutina no estado estacionário (Cp,minss; 24 horas após a dose) variaram entre 50 e 65 ng/mL em doentes VIH positivos e em voluntários adultos saudáveis. Cerca de 85% do fármaco liga-se de forma independente da concentração às proteínas plasmáticas num intervalo de concentração de 0, 05 a 1 µg/mL. A ligação não parece ser influenciada pela disfunção renal ou hepática. A rifabutina foi lentamente eliminada do plasma em sete voluntários adultos saudáveis, presumivelmente devido à eliminação limitada à distribuição, com uma semi-vida terminal média de 45 (±17) horas (intervalo: 16 a 69 horas). Embora os níveis sistémicos da rifabutina após doses múltiplas tenham diminuído 38%, a sua semi-vida terminal manteve-se inalterada.

metabolismo

dos cinco metabolitos identificados, 25-o-desacetil e 31-hidroxi são os mais predominantes e mostram um metabolito plasmático:área inicial sob a relação da curva de 0, 10 e 0, 07, respectivamente. O primeiro tem uma atividade igual à droga principal e contribui até 10% para a atividade antimicrobiana total.excreção

excreção

um estudo de equilíbrio de massa em três voluntários adultos saudáveis com rifabutina marcada com 14C demonstrou que 53% da dose oral foi excretada na urina, principalmente como metabolitos. Cerca de 30% da dose é excretada nas fezes. Significa sistêmica distância de segurança (CLs/F) em adultos saudáveis voluntários seguir uma única dose oral foi de 0,69 (±0.32) L/h/kg (série: 0,46 1,34 L/h/kg). Renal e biliar clearance da droga inalterada cada contribuir com cerca de 5% a CLs/F.

Farmacocinética Em Populações Especiais

Geriátrica

Comparados a voluntários saudáveis, estado constante de cinética de MYCOBUTIN são mais variável em pacientes idosos (>70 anos).a farmacocinética do MYCOBUTIN não foi estudada em indivíduos com idade inferior a 18 anos.a disposição da rifabutina (300 mg) foi estudada em 18 doentes com diferentes graus de função renal. A área sob a curva da concentração plasmática do tempo (AUC) aumentou cerca de 71% em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min) comparativamente a doentes com depuração da creatinina (Cr ) entre 61-74 mL/min. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ClCr entre 30-61 mL/min), a AUC aumentou cerca de 41%. Em doentes com compromisso renal grave, deve monitorizar-se cuidadosamente os efeitos adversos associados à rifabutina. Recomenda-se uma redução da dose de rifabutina em doentes com ClCr<30 mL/min se houver suspeita de toxicidade (ver dose e administração).a insuficiência hepática ligeira não requer uma modificação da dose. A farmacocinética da rifabutina em doentes com compromisso hepático moderado e grave não é conhecida.a má absorção em doentes infectados pelo VIH, as alterações do pH gástrico devido à progressão da doença por VIH, têm sido associadas à má absorção de alguns fármacos utilizados em doentes com Hipopositivos (p.ex., rifampina, isoniazida). Concentrações séricas do fármaco dados de doentes com SIDA com gravidade variável da doença (com base nas contagens CD4+) sugerem que a absorção da rifabutina não é influenciada pela progressão da doença por VIH.Interacções medicamentosas

(Ver também interacções medicamentosas)

doses múltiplas de rifabutina tem sido associada à indução das enzimas metabólicas hepáticas da subfamília CYP3A. O metabolito predominante da rifabutina (25-desacetil rifabutina: LM565) pode também contribuir para este efeito. É provável que a indução metabólica devida à rifabutina provoque uma diminuição das concentrações plasmáticas de fármacos administrados concomitantemente que são principalmente metabolizados pelas enzimas CYP3A. Da mesma forma, medicamentos concomitantes que inibem competitivamente a actividade do CYP3A podem aumentar as concentrações plasmáticas da rifabutina.

os estudos clínicos

dois ensaios clínicos aleatórios, em dupla ocultação (estudo 023 e estudo 027) compararam MYCOBUTIN (300 mg/dia) com placebo em doentes com SIDA definida pelo CDC e contagens CD4 ≤200 células/µL. Estes estudos incluíram doentes entre 2/90 e 2/92. O estudo 023 envolveu 590 doentes, com uma contagem média de células CD4 no início do estudo de 42 células/µL (média 61). O estudo 027 envolveu 556 doentes com uma contagem média de células CD4 no início do estudo de 40 células/µL (média 58).

ndpoints included the following:

1. MAC bacteremia, defined as at least one blood culture positive for Mycobacterium avium complex (MAC) bacteria.doença Mac disseminada clinicamente significativa, definida como bacteremia MAC acompanhada por sinais ou sintomas de infecção MAC grave, incluindo um ou mais dos seguintes casos:: febre, suores nocturnos, rigidez, perda de peso, agravamento da anemia e/ou aumento da fosfatase alcalina.Sobrevivência.

Bacteremia MAC

participantes que receberam MYCOBUTIN tinham um terço a metade da probabilidade de desenvolver bacteremia MAC, tal como os participantes que receberam placebo. Estes resultados foram estatisticamente significativos (Estudo 023: p<0.001; Estudo 027: p = 0,002).

no estudo 023, a incidência cumulativa de um ano de bacteremia MAC, com intenção de tratar, foi de 9% para os doentes randomizados para MYCOBUTIN e de 22% para os doentes randomizados para placebo. No estudo 027, estas taxas foram de 13% e 28% para os doentes que receberam MYCOBUTIN e placebo, respectivamente.

A maioria dos casos de bacteremia MAC (aproximadamente 90% nestes estudos) ocorreu entre os participantes cuja contagem de CD4 na entrada do estudo foi ≤100 células/µL. As contagens CD4 médias e médias no início da bacteremia MAC foram de 13 células/µL e 24 células/µL, respectivamente. Estes estudos não investigaram o momento ideal para começar a profilaxia MAC.

Clinicamente Significativo Divulgados MAC Doença

Em associação com a diminuição da incidência de bacteremia, pacientes em MYCOBUTIN mostrou reduções nos sinais e sintomas da divulgados MAC doença, incluindo febre, suores noturnos, perda de peso, fadiga, dor abdominal, anemia e disfunção hepática.

Sobrevivência

as taxas de sobrevivência de um ano no estudo 023 foram 77% para o grupo a receber MYCOBUTIN e 77% para o grupo placebo. No estudo 027, as taxas de sobrevivência de um ano foram de 77% para o grupo a receber MYCOBUTIN e de 70% para o grupo placebo.estas diferenças não foram estatisticamente significativas.a rifabutina inibe a ARN polimerase dependente do ADN em estirpes sensíveis de Escherichia coli e Bacillus subtilis, mas não em células de mamíferos. Em estirpes resistentes de E. coli, a rifabutina, tal como a rifampina, não inibiu esta enzima. Desconhece-se se a rifabutina inibe a ARN polimerase dependente do ADN no Mycobacterium avium ou no M. intracellulare, que inclui M. avium complex (MAC).

Teste de susceptibilidade

para informação específica sobre critérios interpretativos do teste de susceptibilidade e métodos de teste associados e padrões de controlo de qualidade reconhecidos pela FDA para este medicamento, ver por favor:https://www.fda.gov/STIC.estudos In Vitro

rifabutina demonstrou actividade in vitro contra organismos do complexo de M. avium (MAC) isolados tanto de pessoas VIH-positivas como VIH-negativas. Embora técnicas de sonda genética possam ser usadas para identificar estes dois organismos, muitos estudos relatados não distinguiram entre estas duas espécies. A grande maioria dos isolados de pessoas infectadas com MAC, HIV-positivas são M. avium, enquanto que em pessoas HIV-negativas, cerca de 40% dos isolados MAC são M. intracellulare.foram utilizadas várias metodologias in vitro utilizando caldo ou meio sólido, com e sem polissorbato 80 (Tween 80), para determinar os valores de CMI da rifabutina para as espécies micobacterianas. Em geral, os valores de MIC determinados em caldo são várias vezes inferiores aos observados com métodos que utilizam meios sólidos. A utilização do Tween 80 nestes ensaios revelou valores de MIC ainda mais baixos.no entanto, os valores de CIM foram substancialmente mais elevados para os ovos comparativamente aos meios sólidos à base de ágar.a actividade da rifabutina contra 211 isolados MAC de pessoas seropositivas foi avaliada in vitro utilizando um caldo radiométrico e um método de diluição de ágar. Os resultados mostraram que 78% e 82% destes isolados tinham valores de MIC99 ≤0, 25 µg/mL e ≤1, 0 µg/mL, respectivamente, quando avaliados por estes dois métodos. A rifabutina demonstrou também ser activa contra fagocitizados, o complexo M. avium, num modelo de cultura de células macrófagas de ratinho.a rifabutina tem actividade in vitro contra muitas estirpes de Mycobacterium tuberculosis. Num estudo, utilizando o método do caldo radiométrico, cada um dos 17 e 20 isolados clínicos sem tratamento prévio com rifampicina testados nos Estados Unidos e em Taiwan, respectivamente, demonstrou ser susceptível a concentrações de rifabutina ≤0, 125 µg/mL.a resistência cruzada entre a rifampina e a rifabutina é frequentemente observada com isolados do complexo M. tuberculosis e M. avium. É provável que isolados de M. tuberculose resistentes à rifampina sejam resistentes à rifabutina. Os valores da rifampicina e da rifabutina MIC99 contra 523 isolados do complexo M. avium foram determinados utilizando o método de diluição do ágar (Heifets, Leonid B. E Iseman, Michael D. determinação da susceptibilidade in vitro de micobactérias à Ansamicina. Manha. Rev. Respir. S. 1985; 132(3):710–711).

Tabela 1 susceptibilidade de M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

Rifabutina in vitro MIC99 valores ≤0,5 µg/mL, determinada pelo método de diluição em agar, por M. kansasii, M. gordonae e M. marinum têm sido relatados; no entanto, o significado clínico destes resultados é desconhecido.

toxicidade Animal

alterações hepáticas (aumento da bilirrubina e peso hepático) ocorreram em ratinhos, ratos e macacos com doses (respectivamente) 0, 5, 1 e 3 vezes a dose diária recomendada no ser humano, com base em comparações da área corporal. Ocorreu atrofia Testicular nos babuínos com doses 2 vezes superiores à dose humana recomendada, com base em comparações da área de superfície corporal, e nos ratos com doses 6 vezes superiores à dose diária humana recomendada, com base em comparações da área de superfície corporal.