Fisiopatologia

Nelson síndrome é potencialmente uma condição com risco de vida, que ocorre quando uma hormona adrenocorticotrópica (ACTH) da secreção de tumor desenvolve seguinte terapêutico total adrenalectomia bilateral (TBA) para a doença de Cushing. Descrito pela primeira vez em 1958, pode desenvolver-se até 24 anos pós-TBA, mas a média é de 15 anos.Quando os primeiros casos foram descritos a taxa de mortalidade foi de 12%, mas isso melhorou com o diagnóstico anterior e melhor gestão.a doença de Cushing é o nome dado a um adenoma da pituitária que segrega ACTH, também chamado corticotrofinoma. Tais pacientes têm altos níveis de cortisol que suprimem a produção de hormônio Libertador de corticotrofina (CRH) a partir do núcleo paraventricular do hipotálamo. O mecanismo normal de feedback cortisol do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) é assim perturbado, com perda de ritmo circadiano, e produção excessiva de cortisol. A doença de Cushing é tratada por cirurgia curativa trans-esfenoidal (TSS).No entanto, se isso não for possível (por exemplo, se o corticotrofinoma é indetectável, cirurgicamente não ressecável ou quando ele se repetiu após a TSS anterior), a adrenalectomia é uma opção. A TBA é geralmente curativa com níveis de cortisol retornando rapidamente ao normal após a cirurgia, mas seu uso é limitado pelo potencial de desenvolvimento da síndrome de Nelson.

a fisiopatologia da síndrome de Nelson e os factores que levaram ao seu desenvolvimento são pouco compreendidos. Já foi proposto que se desenvolva devido à liberação do feedback negativo que de outra forma suprimiria altos níveis de cortisol, levando, por sua vez, à restauração da produção de CRH pelo hipotálamo, estimulando a neoplasia corticotrófica. No entanto, embora isso tenha sido visto em estudos em animais, a evidência humana está faltando. Também nem todos os pacientes pós-TBA passam a desenvolver a síndrome de Nelson e a maioria dos que têm terapia adequada de substituição de esteróides exógenos. O corticotrophinomas de Nelson síndrome e doença de Cushing são histologicamente e molecular semelhante, e parece que os pacientes com doença de Cushing, que tem o mais agressivo subtipos de corticotrophinoma são mais propensos a desenvolver Nelson síndrome; Nelson tumores tendem a ser mais invasivo e mais provável de ser macroadenomas do que os da doença de Cushing.os sinais e sintomas da síndrome de Nelson derivam dos efeitos da ACTH elevada e da pressão do tumor nas estruturas circundantes, inibindo a libertação de outras hormonas pituitárias.a síndrome de Nelson é rara. A informação epidemiológica é escassa, mas os dados disponíveis sugerem que a incidência está a diminuir e que os tratamentos modernos estão a ajudar a reduzir a morbilidade e a mortalidade, incluindo a utilização de IRM de alta resolução e medições mais sensíveis da ACTH para monitorizar os doentes após a TSS.Mesmo no início da série, apenas 20-40% dos pacientes com adenoma da pituitária que tiveram adrenalectomia bilateral desenvolveram a síndrome de Nelson. As taxas relatadas de estudos posteriores variam de 8-29%.factores de risco

• aumento rápido da ACTH pós-TSS; pensa-se que um elevado nível de ACTH, um ano após a adrenalectomia, seja preditivo da progressão do tumor corticotrófico.duração mais longa da doença de Cushing antes da adrenalectomia.idade mais jovem; as crianças apresentam um risco particularmente elevado.a ausência de supressão do cortisol demonstrada em doses elevadas de teste de dexametasona antes da TSS pode ser preditiva da síndrome de Nelson posterior.

níveis aumentados de cortisol urinário antes da adrenalectomia não são preditivos do desenvolvimento da síndrome de Nelson. Também já não se pensa que um esteróide exógeno insuficiente após a TBA seja um factor de risco.

apresentação

história – apresentação precoce

• hiperpigmentação ocorre em até 42% das pessoas, mesmo quando diagnosticada precocemente, devido à ação da ACTH nos melanócitos.os defeitos do campo Visual ocorrem em 10-57% e devem ser investigados. Eles podem ser muito insidiosos para ter sido notado e testes formais podem ser necessários.

History – late presentation

• As dores de cabeça são comuns com tumores da hipófise e são provavelmente o resultado do alongamento do diaphragma sellae. Características da pressão intracraniana elevada ocorrem tardiamente e são pouco frequentes Porque requerem um tumor suficientemente grande para obstruir o fluxo do líquido cefalorraquidiano (LCR).o hipopituitarismo ocorre quando o sistema portal hipotalâmico-pituitária é interrompido ou o tecido pituitário normal é destruído pelo tumor: pode ser parcial e não total. A pituitária anterior é mais frequentemente envolvida do que a pituitária posterior.muitas vezes, a deficiência hormonal é incompleta.em crianças e adolescentes, é de notar o crescimento e a idade da puberdade. Síndrome de Cushing muitas vezes retarda o crescimento em crianças, mas a operação deve devolvê-lo. Caso contrário, é necessário proceder a uma investigação.em todos os doentes, procure sintomas de poliúria e polidipsia (devido à diabetes insipidus), hipotiroidismo e presença de galactorreia.nas mulheres, a amenorreia pode ser o primeiro sinal de doença pituitária. A galactorreia é pouco frequente nos homens, mas a hiperprolactinemia é uma causa de disfunção eréctil.dor Testicular. Durante a embriogénese, as células corticais supra-renais podem migrar ao longo da linha de descendência gonadal e podem até ser sequestradas no Hilo dos testículos, produzindo tecido de repouso supra-renal. Na síndrome de Nelson, este tecido de repouso supra-renal pode ser estimulado e, se nos testículos, pode causar dor testicular e oligospermia. Raramente, o tecido de descanso supra-renal pode produzir cortisol suficiente para produzir níveis normais ou mesmo causar recorrência da síndrome de Cushing.o tumor pode também causar diplopia e lesões no nervo craniano, envolvendo o oculomotor, trocclear e abduz nervos e também o ramo oftálmico do trigeminal. Os sintomas visuais ou os sinais dependem de onde o tumor pressiona.

exame

• em crianças e adolescentes, altura e peso da nota.a hiperpigmentação é geralmente óbvia. Uma linea nigra é frequentemente aparente. Esta é uma linha escura do púbis ao umbigo. As cicatrizes e as areolas são pigmentadas e, tal como acontece com a doença de Addison, a pigmentação é mais marcada nas rugas das mãos. Alguns pacientes desenvolvem hiperpigmentação após adrenalectomia bilateral, mas não desenvolvem a síndrome de Nelson. nos adolescentes pode haver sinais de puberdade retardada.verifique os movimentos oculares, uma vez que os músculos oculares externos serão afectados se os nervos cranianos III, IV ou VI estiverem envolvidos. Os danos na divisão oftálmica do nervo trigeminal prejudicarão a sensação sobre a testa e talvez o reflexo da córnea.Verifique a fundi, incluindo à procura de papiledema.o diagnóstico da síndrome de Nelson depende do aumento dos níveis de ACTH na presença de um tumor pituitário pós-TBA em expansão. Se a hiperpigmentação tem ou não de estar presente é controverso.
  • ACTH será muito marcadamente elevada. O corte é controverso, mas um nível de >500 ng/l Mais elevações progressivas da ACTH foi proposto. O ACTH deve ser medido às 8 da manhã antes da administração de esteróides de rotina. Um estudo revelou que uma concentração plasmática de ACTH acima de 154 pmol/L ocorreu apenas nos indivíduos com síndrome de Nelson. A resposta ACTH à CRH também é melhorada, mas isso não é necessário para o diagnóstico.IRM ou TC para identificar uma massa pituitária em expansão quando comparada com o exame antes da cirurgia da TBA. A ressonância magnética é útil, tanto para detecção como para monitorar a progressão de um microadenoma. A experiência é, no entanto, necessária na interpretação que ainda é subjectiva. os níveis de tiroxina podem ser baixos e a hormona estimuladora da tiróide (TSH) também será baixa.as gonadotrofinas e as hormonas sexuais podem ser baixas. Nas crianças, a hormona do crescimento deve ser medida.a prolactina pode estar elevada, mas não tão elevada como num tumor produtor de prolactina. perimetria Formal é necessária para campos visuais.

  diagnóstico Diferencial

  • hipoplasia Adrenal.função pituitária anterior ou Adrenal.hiperplasia adrenal congénita.Craniofaringioma.síndrome de Cushing, incluindo terapêutica glucocorticóide exógena.hipopituitarismo.outras causas de pigmentação da pele – por exemplo, icterícia (também afecta os esclerosos) e hemocromatose (mais de cor de bronze, pode estar associada a hepatomegalia e possivelmente esplenomegalia).a ressecção do tumor da hipófise deve ser o tratamento de primeira linha, particularmente se houver compressão do aparelho óptico. As taxas de sucesso relatadas variam de 10 a 70%; é mais bem sucedido quanto menor for o tumor no momento da cirurgia. A mortalidade global é de 5%. A morbilidade é elevada: 69% desenvolvem panhipopituitarismo; 5% adquirem paralisia do nervo craniano; 15% têm uma fuga de líquido cefalorraquidiano e 8% desenvolvem meningite. Se a remoção for incompleta ou se houver invasão, a irradiação adjuvante reduz a taxa de recorrência e melhora o prognóstico. A avaliação a longo prazo da função pituitária é necessária com terapêutica hormonal de substituição, conforme necessário. A pressão arterial também deve ser monitorizada.a radioterapia pode ser a opção preferida para um adenoma invasivo que mostre progressão. Radioterapia externa fraccionada ou radiocirurgia estereotáxica pode ser usada dependendo do tamanho e localização do tumor. Técnicas modernas com aceleradores lineares de alta potência causam menos dispersão de radiação e menos danos colaterais. A radioterapia está associada a problemas graves a longo prazo, incluindo dificuldades de aprendizagem e memória, danos visuais e risco de tumores secundários.estudos de avaliação de radiocirurgia estereotáxica na forma de cirurgia de faca gama têm sido conflitantes e seu papel ainda não é claro.O tratamento usa protões focados em vez de fótons (raios-X) e tem efetuado uma cura em alguns pacientes em que a cirurgia foi mal sucedida.Panhipopituitarismo e paralisia do nervo craniano são complicações reconhecidas.as terapias médicas não demonstraram ser eficazes. No entanto, casos relatados demonstraram que a cabergolina (um antagonista dos receptores da dopamina) induz com sucesso a remissão na síndrome de Nelson com diminuição dos níveis de ACTH e resolução do microadenoma ou macroadenoma.São necessários outros estudos.a Temozolomida é um Agente alquilante utilizado no tratamento do melanoma maligno e tumores cerebrais primários. Um estudo relatou o uso bem sucedido de Temozolomida na síndrome de Nelson após falha do tratamento com cirurgia e radiocirurgia com gamma knife.Existem razões teóricas pelas quais o octreotido (um análogo da somatostatina administrado por via parentérica), as glitazonas e o valproato de sódio podem ser eficazes na redução da secreção de ACTH, mas não existem provas humanas da sua eficácia.
    

    prognóstico

    o prognóstico é bom, desde que haja reconhecimento precoce. A coordenação entre cirurgiões e radioterapeutas é importante. O pós-operatório, com monitorização adequada a longo prazo e substituição de hormonas, é vital. A pressão arterial também deve ser monitorizada.

    prevenção

    • adrenalectomia Bilateral é dito ter um risco aceitável, mas acompanhamento deve incluir a consciência da síndrome de Nelson. Recomenda-se a monitorização dos níveis de ACTH e da IRM pituitária 3-6 meses após a cirurgia e regularmente a partir daí. a irradiação pituitária de rotina após a adrenalectomia bilateral já não é recomendada devido aos riscos.No entanto, a radioterapia neoadjuvante pode atrasar e possivelmente prevenir a síndrome de Nelson nos pacientes com tumor pituitário residual no momento da adrenalectomia, embora a radiocirurgia possa se tornar uma alternativa mais segura.

    o desenvolvimento de tecnologia de medição de volume 3D assistida por computador promete uma monitorização mais precisa e objetiva dos pacientes para que a síndrome de Nelson possa ser diagnosticada o mais cedo possível. Estudos in vitro baseados em células, olhando para várias funções neuroreceptoras, são necessários para elucidar qual subgrupo de pacientes é mais provável de desenvolver a síndrome de Nelson, e para ajudar no desenvolvimento de novas terapias médicas para esta condição rara, mas complexa e mal compreendida.