antagonistas dos receptores NMDA

NMDA é um receptor para o neurotransmissor excitatório glutamato, que é libertado com estímulos periféricos nocivos. A activação dos receptores NMDA tem sido associada à hiperalgesia, à dor neuropática e à funcionalidade reduzida dos receptores opióides. Hiperalgesia e dor neuropática são um resultado do aumento da sensibilização dos neurônios espinais, levando a um nível elevado de dor. A função reduzida dos receptores opióides é causada por uma diminuição da sensibilidade do receptor opióide. Esta sensibilidade diminuída, por sua vez, traduz-se em tolerância aos opióides, uma vez que os doentes necessitarão de doses mais elevadas de opióides para atingir os mesmos efeitos terapêuticos. Assim, os antagonistas NMDA podem ter um papel nestas áreas de tratamento da dor. existem vários antagonistas dos receptores NMDA disponíveis: cetamina, metadona, Memantina, amantadina e dextrometorfano (Tabela 1). Cada um deles difere no seu nível de actividade no receptor NMDA. A cetamina é um forte antagonista do NMDA, enquanto os outros são bloqueadores mais fracos do receptor NMDA. A gravidade e a frequência dos efeitos secundários dependem da afinidade para o receptor NMDA. Em adultos, os efeitos adversos dos antagonistas do NMDA são principalmente efeitos secundários do sistema nervoso central (SNC), incluindo alucinações, vertigens, tonturas, fadiga, cefaleias, sensação fora do corpo, pesadelos e alterações sensoriais. Uma vez que a cetamina é um forte antagonista do NMDA, é menos tolerável do que os outros antagonistas devido a uma maior incidência de efeitos secundários, em particular alucinações e um estado mental dissociativo.

cetamina

cetamina provou ser benéfica em múltiplos contextos de dor. Num ensaio clínico, a adição de uma dose baixa de cetamina IV a opióides versus opióides isoladamente no pós-operatório, após uma grande cirurgia abdominal, produziu uma melhor analgesia, menos sedação e uma menor necessidade de morfina ou intervenção médica para controlar a dor. Foi também realizado um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, cruzado, controlado com placebo para confirmar resultados anteriores que sugeriam que a cetamina era eficaz em doentes com cancro resistentes à morfina. Cada um dos 10 doentes envolvidos recebeu cetamina numa dose de 0, 25 mg/kg, 0.50 mg / kg e placebo em 3 dias separados, com pelo menos 2 dias de intervalo, para além da morfina. Os resultados mostraram que a cetamina reduziu significativamente a dor em ambas as doses em comparação com o placebo. Os doentes tratados com 0, 5 mg/kg tiveram um efeito analgésico melhor do que os doentes tratados com 0, 25 mg/kg (P<.05). Ocorreram efeitos adversos significativos em quatro doentes que tiveram alucinações e em dois doentes que tiveram uma sensação desagradável a que se referem como “cabeça vazia”.”Os doentes receberam diazepam 1 mg para uma reversão bem sucedida destes efeitos adversos do SNC. Os doentes sofreram sonolência significativa com ambas as doses de cetamina, embora tenha sido mais pronunciada com a dose de 0, 5 mg/kg (P <.05). num ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aberto, de 39 doentes, a perfusão de cetamina “rebentou” demonstrou ter um efeito significativo na dor relacionada com o cancro em doentes que eram resistentes aos opióides, mesmo com a adição de analgésicos adjuvantes ou intolerantes aos efeitos adversos dos opióides. A cetamina de ruptura foi definida como uma perfusão subcutânea de curta duração (3-5 dias), começando com uma dose inicial de 100 mg/24 h, aumentando para 300 mg/24 h e 500 mg/24 h de forma gradual se a dor do doente fosse persistente sem efeitos secundários intoleráveis. O alívio da dor foi analisado por tipo de dor (somática, visceral ou neuropática). Aqueles pacientes com mais de um tipo de dor tiveram cada uma de suas dores analisadas separadamente. Das 43 dores tratadas em 39 doentes, 29 (67%) apresentaram pelo menos uma diminuição de 50% na escala de classificação verbal (0 = ausência de dor, 10 = pior dor possível) suportada por uma redução significativa do consumo de opiáceos durante 24 horas e/ou melhoria da mobilidade ou do estado funcional. Doze doentes notificaram efeitos adversos do SNC, incluindo sensação de” espaçamento”, alucinações, sonolência e tonturas.

metadona

metadona é outro antagonista NMDA que foi estudado em resistência opióide e dor neuropática. Demonstrou-se ser uma boa opção Utilizar como opióide de substituição em doentes que são mal controlados ou que sofrem efeitos adversos limitadores de dose, enquanto que noutros opióides. Em 80% dos doentes oncológicos com dor não controlada ou com efeitos secundários significativos, a metadona demonstrou uma redução da dor e efeitos adversos após a mudança da morfina para a metadona. a metadona demonstrou também eficácia em doentes com dor neuropática refractária. Num ensaio cruzado de dupla ocultação, aleatorizado, controlado, conduzido em 18 doentes que não responderam a regimes analgésicos tradicionais para a sua dor neuropática crónica, 10 mg de metadona oral duas vezes por dia mostraram alívio estatisticamente significativo da dor na intensidade máxima da dor (P = .013), intensidade média da dor (P = .020), e alívio da dor (P = .015) quando comparado com placebo. A metadona com 5 mg duas vezes por dia também mostrou melhoria analgésica na intensidade máxima da dor e alívio da dor; no entanto, não atingiu significado estatístico. Seis doentes retiraram-se do estudo devido a acontecimentos adversos, incluindo náuseas, vómitos, tonturas, sudação e desorientação com dores de cabeça graves. Outros que completaram o ensaio apenas relataram efeitos adversos ligeiros-tomoderados.

Gagnon et al conduziu um ensaio de metadona no tratamento da dor neuropática em 18 doentes que não receberam opióides para a sua dor ou que estavam a receber uma dose diária de opióides não superior a um equivalente a 120 mg de morfina oral devido a efeitos secundários que impediram o aumento da dose. As doses de metadona foram iniciadas entre 2 mg e 5 mg três vezes ao dia, dependendo da idade, e ajustadas até uma dose estável com base na resposta clínica e nos efeitos adversos. Metadona 2 mg de 4 em 4 a 6 horas para dor disruptiva, conforme necessário. Os doentes foram seguidos durante uma mediana de 106 dias (16 a 466 dias). Todos os doentes apresentaram uma melhoria na sua escala analógica visual (SAV; 0-10 cm, em que 0 = sem dor e 10 = pior dor possível) com tratamento com metadona. O valor médio do pré-tratamento VAS ± desvio-padrão (DP) foi de 7, 7 ± 1, 5 cm e diminuiu para 1, 4 ± 1.7 cm quando administrado com metadona (p <.0001). Nove em cada 18 (50%) não sentiram qualquer dor enquanto estavam a tomar uma dose estável de metadona. Dos 13 doentes que tinham alodinia como parte da sua dor neuropática, 9 (70%) apresentaram resolução completa (nenhuma alodinia clinicamente detectável) e 4 (30%) tinham resolução parcial (alodinia em <50% da superfície). Dos 8 doentes com dor aguda, todos os 8 (100%) notificaram controlo dos sintomas com uma dose estável de metadona. Os efeitos secundários incluíram sonolência ligeira e náuseas transitórias, juntamente com obstipação que foi resolvida com laxantes.

Infelizmente, a metadona é muitas vezes difícil de usar, dada a sua longa e variável meia-vida de aproximadamente 8 a 59 horas, necessária monitorização de ECG para possível prolongamento QTc, e muitas interações medicamentosas com outros agentes de prolongamento QTc, bem como CYP3A4 e CYP2D6 inibidores. Além disso, a conversão dos opiáceos é difícil à medida que a metadona aumenta a potência com doses crescentes de morfina. Portanto, não se pode encontrar um único rácio para a dosagem equianalgésica entre a morfina e a metadona.

Memantina

outros antagonistas dos receptores NMDA, tais como a memantina, amantadina e dextrometorfano, demonstraram resultados mistos em dor neuropática. A memantina possui um perfil de efeito secundário seguro e um rápido início de acção; no entanto, num estudo Aleatório, com dupla ocultação, cruzado, em que a memantina foi administrada a um grupo de 19 doentes com dor crónica devido a lesões nervosas após cirurgia, não houve diferença na redução da dor com memantina versus placebo. Além disso, um estudo com memantina em doentes com neuropatia sensorial associada ao VIH não revelou resultados positivos.

Amantadina

Amantadina é outro fármaco que demonstrou resultados mistos em ensaios clínicos. Foi realizado um ensaio em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo em 15 doentes com cancro com dor neuropática cirúrgica. Numa ordem aleatória, Os doentes receberam uma perfusão de 200 mg de amantadina ou placebo com um intervalo de uma semana. A dor espontânea e evocada foi avaliada 48 horas antes, durante e após o tratamento. Em média, verificou-se uma redução de 85% da dor com amantadina versus 45% com placebo (P = .009) no final da perfusão. Quando se comparou a intensidade média da dor 48 horas antes e após o tratamento, a amantadina teve uma redução de 31% na dor (P = .006), enquanto que o placebo mostrou uma redução insignificante da dor de 6% (P = .40). em contraste com estes resultados positivos, Fukui et al conduziu um estudo com amantadina em 19 doentes que não responderam aos tratamentos convencionais para a dor neuropática, incluindo anticonvulsivantes, antidepressivos e bloqueios nervosos. Os doentes foram iniciados com 100 mg/dia de amantadina oral durante 1 semana e titulados para 200 mg/dia. Os resultados mostraram redução da dor em apenas 2 (10, 5%) dos 19 doentes. Foram observados efeitos adversos em 52, 6% dos doentes, incluindo boca seca, sonolência, alucinações, excitação, irritação, tonturas, discinésia e perda de cabelo.

dextrometorfano

comumente encontrado em medicamentos para a tosse OTC, o dextrometorfano também foi revisto para seu uso na dor neuropática. Num estudo cruzado aleatorizado, controlado por placebo, em dupla ocultação, 15 doentes com dor neuropática receberam 270 mg de dextrometorfano e placebo, em ordem aleatória, separados por um período de washout de 1 semana. Os resultados mostraram uma redução de 30% na dor após uma dose única de dextrometorfano em comparação com o placebo. Após 1,5 horas e de 2,5 a 4 horas a partir do horário da medicação, houve uma diferença estatisticamente significativa na redução da dor de dextrometorfano versus placebo (P <.05 e P <.002, respectivamente). Os efeitos secundários incluíram atordoamento, sonolência, perturbações visuais e afrontamentos; nenhum foi grave. como o dextrometorfano é metabolizado via CYP2D6 ao metabolito activo dextrorfano, compararam-se também metabolizadores lentos versus fracos. Os doentes que eram metabolizadores extensos do dextrometorfano apresentaram melhor analgesia do que metabolizadores fracos. Concluiu-se que o dextrometorfano tem potencial no tratamento da dor neuropática, mas são necessários estudos mais extensos para validar a sua utilização.