AVC, que aflige mais de 500 000 americanos por ano, representa a terceira causa mais comum de morte e hospitalização. No início dos anos 90, foram iniciados 3 grandes ensaios aleatórios para testar a hipótese de que a trombólise com activador de plasminogénio tecidular recombinante intravenoso (rtPA) em acidente vascular cerebral isquémico agudo poderia restaurar o fluxo sanguíneo e melhorar o resultado do doente. No estudo do Instituto Nacional de Perturbações Neurológicas (NINDS), os doentes com acidente vascular cerebral isquémico foram tratados 3 horas após o início do acidente vascular cerebral com 0, 9 mg/kg de rtPA (alteplase) ou placebo.1 os doentes tratados com o estudo Cooperativo Europeu para o acidente vascular cerebral agudo (ECASS 1) incluíram entre 0 a 6 horas após o início com 1, 1 mg/kg de rtPA.O nosso estudo, a terapêutica trombolítica no estudo de acidente vascular cerebral isquémico agudo nos Estados Unidos, avaliou os doentes tratados com 0, 9 mg/kg tratados nas 6 horas seguintes ao início do tratamento. Este ensaio patrocinado pela Genentech foi planejado para ser executado concomitantemente com o estudo NINDS, com o objetivo de avaliar se a rtPA era benéfica quando administrada até 6 horas após o início dos sintomas. O benefício absoluto significativo de 11% a 15% favorável à rtPA no ensaio da NINDS levou à aprovação da FDA em junho de 1996 para doentes com acidente vascular cerebral isquémico agudo que foram tratados nas 3 horas seguintes ao início dos sintomas. A questão de saber se um doente deve ser tratado com rtPA >3 horas após o início do tratamento permaneceu sem resposta.

Os objectivos do presente estudo de fase II foram avaliar a eficácia (como medido pela melhoria do resultado clínico e redução de enfarte tamanho) e a relativa segurança de 0,9 mg/kg rtPA (alteplase; Genentech, Inc) versus placebo em pacientes com avc isquêmico agudo tratados entre 0 e 6 horas após o início do traçado. Este artigo relata os resultados dos 141 pacientes inscritos na parte A do estudo entre agosto de 1991 e outubro de 1993.

Temas e Métodos

A Terapia Trombolítica no acidente vascular cerebral Isquêmico Agudo Estudo começou em agosto de 1991 e foi inicialmente projetado para avaliar a eficácia e a segurança do rtPA intravenoso (alteplase), administrado entre 0 e 6 horas após o início dos sintomas em pacientes com avc isquêmico agudo. Em outubro de 1993, a inscrição foi interrompida na sequência de uma análise interina devido a preocupações do Conselho de monitorização de dados e segurança (DMSB) no grupo de 5 a 6 horas. Em dezembro de 1993 foi decidido reiniciar o ensaio como uma “parte B” separada, refletindo uma nova janela de tempo (0 a 5 horas) e novos pontos finais do estudo. Os doentes incluídos na “parte a” original foram considerados como estando num ensaio separado para efeitos de análise e Notificação. A empresa e os investigadores permaneceram cegos para os resultados dos doentes na parte a até fevereiro de 1999, quando foi notificada a parte B do ensaio. Os 142 doentes incluídos na parte A são apresentados neste artigo; os 617 doentes incluídos na Parte B são notificados numa publicação separada.Este foi um ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, controlado com placebo. A matrícula foi baseada em critérios clínicos e CT; angiografia não foi necessária. O estudo, patrocinado pela Genentech, Inc, foi realizado em 42 centros na América do Norte. A inscrição foi originalmente planejada para ser de 150 pacientes por grupo de tratamento, para um total de 300 pacientes. Todos os investigadores foram obrigados a ser certificados na National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (4), de acordo com as directrizes da NIH, através da utilização de uma cassete de vídeo de formação normalizada.5 doentes foram aleatorizados (1:1) e tratados com rtPA (0, 9 mg/kg) ou placebo emparelhado. Todos os pacientes ou seus representantes legais assinaram um consentimento informado aprovado pelo Conselho de revisão Institucional de cada local de estudo.os critérios de recrutamento incluíram doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 79 anos que apresentaram um diagnóstico clínico de acidente vascular cerebral que causou um défice neurológico mensurável e que poderiam receber o fármaco em estudo no período de 6 horas após o início definitivo dos sintomas. Uma tomografia computadorizada que excluiu hemorragia intracerebral (ICH) foi necessária antes da aleatorização. No entanto, não houve exclusão para sinais precoces de enfarte no território da artéria cerebral média. O quadro 1 apresenta uma lista completa dos critérios de inclusão e exclusão.

os doentes foram aleatorizados, seguindo um código central de aleatorização, pelo uso de uma aleatorização bloqueada estratificada pelo Centro Clínico. Ninguém no local local sabia das atribuições do grupo de pacientes. O fármaco em estudo consistiu em pó liofilizado branco, indistinguível entre os grupos, que foi reconstituído com água estéril. O fármaco reconstituído do estudo 0.9 mg / kg (não mais de 90 mg no total) foi administrado em bólus intravenoso a 10% durante 1 a 2 minutos através de uma linha específica, seguida imediatamente de uma perfusão de 60 minutos da dose restante. A administração de heparina, anticoagulantes orais, antiplaquetários ou outros agentes hemoreológicos foi proibida durante as primeiras 24 horas após a conclusão do fármaco em estudo. Após 24 horas, a utilização de heparina intravenosa ou de outros agentes antitrombóticos ficou ao critério dos investigadores locais.

a estimativa da dimensão da amostra para o ponto final primário do NIHSS (uma melhoria de 4 pontos ou uma recuperação completa no dia 30) baseou-se num teste de proporções de 2 amostras. Presume-se que o grupo placebo tem uma taxa de melhoria de 30%. Com base nesta suposição, 300 pacientes seriam necessários para detectar uma taxa de ponto final primário de 47% no grupo rtPA, com um nível α de 0,05 e potência de 90%. Foram planeadas 3 análises de segurança e futilidade em aproximadamente 75, 150 e 225 doentes. O ensaio foi interrompido com base numa análise de segurança provisória pela DMSB em outubro de 1993 “devido a problemas de segurança no grupo de 5 a 6 horas.os doentes foram cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de quaisquer sintomas neurológicos ou complicações hemorrágicas. Um exame físico geral e NIHSS foi completado por investigadores certificados no início do estudo, 120 minutos, 24 horas e 7, 30 e 90 dias após o início do fármaco em estudo; Índice Barthel, escala Rankin modificada e avaliações de resultados de Glasgow foram realizadas nos dias 30 e 90. Os sinais vitais foram obtidos de hora a hora nas primeiras 24 horas. Após o início do fármaco em estudo, a pressão arterial foi mantida em<185/110 mm Hg seguindo um algoritmo de tratamento que incluía medidas agressivas, se necessário. No início, foi realizado um TAC cerebral não-contrastado, 24 ± 6 horas(ou mais cedo em caso de deterioração clínica) e 30±7 dias após o estudo de infusão de fármaco para avaliação de ICH, sinais enfart e tamanho do enfarte. Para evitar a potencial dissociação, os exames clínicos aos 30 e 90 dias foram realizados por um indivíduo que não estava presente durante a administração do fármaco em estudo e não viu o doente nas primeiras 24 horas.a gestão e análise de dados foram conduzidas pelo patrocinador. Todo o pessoal em cada local de estudo e em Genentech envolvido na realização e monitorização do ensaio foi cegado para os códigos de drogas do estudo. As principais variáveis dos resultados de eficácia foram a melhoria clínica, medida por uma diminuição ≥4 pontos na NIHSS, ou resolução completa dos sintomas desde o início até 24 horas e desde o início até 30 dias, e o volume do enfarte cerebral, medido pela tomografia computadorizada ao dia 30. Os pontos finais secundários incluíram mortalidade no dia 90 e recuperação funcional nos dias 30 e 90, medidos com o Índice de Barthel6 e as pontuações médias modificadas da escala Rankin.7 a lista completa das variáveis de resultado para o ensaio é apresentada na Tabela 2.apesar de não fazerem parte das análises do estudo original, foram acrescentados 2 Testes Pós-hoc de “recuperação completa” para este relatório. Estes incluem a percentagem de doentes aos 90 dias que atingiram (1) uma pontuação do Índice de Barthel de 95 e (2) uma pontuação NIHSS de 1. Estes resultados permitem uma comparação direta com os resultados do estudo NINDS, uma vez que foram alguns dos pontos finais de eficácia utilizados nesse estudo.Os parâmetros de segurança incluíram mortalidade global, ICH assintomática, ICH sintomática, ICH fatal e outros acontecimentos adversos graves. As causas de morte foram avaliadas pelo investigador local. Todos os doentes que morreram e tiveram qualquer tipo de ICH foram revistos pelo Comité de monitorização independente da segurança dos dados cego (DMSB) numa base contínua.

as Estatísticas

os dados foram introduzidos e verificados duas vezes com o sistema de gestão de bases de dados Informix. SAS (SAS, Inc)foi usado para realizar a análise estatística. Todos os testes de significância foram realizados em dois lados no nível de significância de 0,05. Os resultados baseiam-se no método da” última observação realizada”, com a morte sendo dada a pior pontuação em todas as medidas. As diferenças nas características basais foram determinadas com testes t para variáveis contínuas e o teste χ2 para categorias. Os pontos finais de eficácia foram testados através da utilização de um teste binomial de 2 amostras ajustado para as diferenças basais, se necessário. A diferença de ICH e SAEs entre os grupos foi comparada com o teste exato de Fischer.resultados

de agosto de 1991 a outubro de 1993, foi incluído um total de 142 doentes na parte a em 41 locais. A inscrição foi lenta por causa do período de tempo agudo e da falta de equipes estabelecidas no início da década de 1990. Todos os doentes aleatorizados foram incluídos na análise da intenção de tratar (ITT). Os grupos foram bem emparelhados nas características basais, incluindo idade, percentagem masculina e NIHSS basais (média de 13 para ambos os grupos) (Ver Tabela 3). O tempo médio para o tratamento foi de 4 horas e 17 minutos no placebo e de 4 horas e 24 minutos no rtPA. Apenas 17% dos doentes tratados com placebo e 14% dos doentes tratados com rtPA foram tratados em<3 horas, enquanto 34% dos doentes tratados com placebo e 31% dos doentes tratados com rtPA foram tratados entre 5 e 6 horas. Os grupos também foram bem combinados para história de tabagismo, hipertensão, doença cardíaca, fibrilhação auricular e acidente vascular cerebral anterior. Uma percentagem significativamente maior de doentes no grupo placebo eram diabéticos.os resultados da análise de eficácia para a população ITT são apresentados na Tabela 4. Para os primeiros pontos finais primários (melhoria da NIHSS de 4 pontos), uma percentagem mais elevada de doentes com rtPA teve uma melhoria de 4 pontos às 24 horas (placebo 21%, rtPA 40%; P=0, 02); no entanto, este efeito precoce foi revertido em 30 dias, com mais doentes com placebo a terem uma melhoria de 4 pontos (75%) em comparação com os doentes tratados com rtPA (60%, P=0, 05). Não se observou diferença no volume da lesão no CT no dia 30, com ambos os grupos a apresentarem grandes variações: placebo 64±74 cm3 versus rtPA 45±54 cm3 (P=0, 17). Também não se observaram benefícios do tratamento em nenhum dos resultados funcionais secundários planeados aos 30 e 90 dias, tendo os doentes que receberam placebo uma pontuação mediana Rankin (melhor que) mais baixa (Ver Tabela 4).

A fim de fornecer uma comparação direta com os resultados do estudo NINDS rtPA vários “excelente recuperação” (pontuações de 0 e 1) análises post hoc foram realizadas.Nestes testes, uma percentagem mais elevada de doentes com rtPA teve um excelente resultado no NIHSS no dia 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0, 04 por teste pós-hoc não corrigido), mas não no dia 90. Isto, juntamente com os resultados de 24 horas de 4 pontos da NIHSS, sugere que o tratamento rtPA produz um maior número de casos com recuperações neurológicas precoces e dramáticas. Em contraste, não se observou qualquer benefício nas avaliações pós-pontuais de” excelente recuperação ” dos resultados funcionais utilizando o índice Barthel. No entanto,como a tentativa não foi powered para detectar diferenças nestas” recuperação excelente ” variáveis, estes resultados podem refletir um erro de tipo II.no quadro 4 são apresentados os AES para a população ITT. A ocorrência de ICH foi determinada por uma tomografia computadorizada às 24±6 horas, embora também tenha sido incluída qualquer ICH detectada por repetição da tomografia computadorizada nos primeiros 10 dias. A determinação de se a ICH foi assintomática ou sintomática pelo investigador principal local, que ficou cego para o grupo de tratamento. O tratamento com rtPA aumentou a taxa de ICH assintomática e sintomática: 4, 3% assintomática versus 12, 7, 0% sintomática versus 11, 3%. A taxa de mortalidade em 30 e 90 dias foi significativamente maior no rtPA grupo: 30 dias, de 4,2% com placebo, de 18,3% com rtPA (P=0,008); 90 dias, 7.0% com placebo, de 22,5%, com rtPA (P=0,009; ver Tabela 4).o ensaio foi interrompido pela DMSB devido a problemas de segurança no grupo de 5 a 6 horas. A tabela 5 apresenta os resultados para o subgrupo de doentes de 5 a 6 horas. A taxa de ICH sintomática e as taxas de mortalidade de 30 e 90 dias foram mais elevadas com o tratamento com rtPA do que com o placebo, e as taxas no grupo rtPA de 5 a 6 horas foram mais elevadas do que as taxas de rtPA correspondentes no estudo global. No entanto, estes resultados aumentados de EA no grupo rtPA de 5 a 6 horas podem ter sido confundidos por um desequilíbrio basal no número de doentes com AVC graves. De 5 a 6 horas, de grupo, de apenas 8% (2/24) dos doentes que receberam placebo tiveram uma NIHSS >20 na linha de base, em comparação com 23% (5/22) do rtPA pacientes (P<0.05). No estudo global, os doentes com uma NIHSS de>20 apresentaram aumento das taxas de ICH e resultados muito pobres (ver Tabela 6). Em doentes com um NIHSS>20, houve uma taxa de ICH sintomática de 38% e uma taxa de mortalidade de 100% a 90 dias com o tratamento com rtPA. Se os doentes com 5 a 6 horas forem excluídos, a taxa sintomática de CIH nos restantes doentes de 0 a 5 horas é de 8, 2%.

discussão

Este ensaio não encontrou um benefício da terapêutica intravenosa com rtPA para doentes com acidente vascular cerebral isquémico quando o tratamento foi iniciado entre 0 e 6 horas após o início dos sintomas. Nos resultados neurológicos e funcionais primários ou secundários planeados aos 30 e 90 dias, ou não houve diferenças entre os grupos, ou o grupo placebo teve uma melhor recuperação. Uma vez que o ensaio foi interrompido antes do número planeado de doentes ser incluído, estes resultados de eficácia podem ser confundidos pelo pequeno número de doentes que produziram um erro de tipo II. O tratamento com rtPA foi associado a um aumento acentuado da taxa de ICH sintomática e mortalidade. No entanto, como < 15% dos doentes foram tratados com rtPA em 3 horas neste estudo, estes resultados aplicam-se apenas a doentes tratados para além da janela de 3 horas aprovada pela FDA. Há algumas evidências de que um maior número de doentes tiveram uma grande melhora precoce com rtPA, em que a percentagem de pacientes com uma excelente recuperação no NIHSS (pontuação de 0 ou 1) foi significativamente maior no dia 30 com rtPA tratamento. No entanto, este efeito benéfico foi compensado pelo aumento das taxas sintomáticas de ICH e de mortalidade na população total com tratamento com rtPA (ver Figura 1).a comparação dos resultados deste estudo com os NINDS com menos de 3 horas no ensaio rtPA revela que os doentes no nosso ensaio tiveram AVC mais leves, com uma pontuação NIHSS mediana de 11 Em comparação com 14 no estudo NINDS. Isto provavelmente explica a menor taxa de mortalidade no grupo placebo observada no nosso estudo (7%, versus 21% no ensaio da NINDS). As taxas de recuperação espontânea nos grupos placebo foram ligeiramente superiores no nosso ensaio em comparação com o ensaio da NINDS; por exemplo, Índice de Barthel >95 49% versus 38% aos 3 meses. Comparando o rtPA grupos tratados em 2 ensaios, revela que a taxa de sintomáticos ICH foi quase o dobro em nosso estudo (11%, contra 6% no ensaio NINDS), enquanto a mortalidade foi ligeiramente maior em nosso estudo (23% versus 18%). O fato de que nosso ensaio envolveu pacientes com AVC mais leve pode estar confundindo estes resultados: se tivéssemos tido pacientes com AVC mais grave, é possível que nossa taxa de ICH sintomática poderia ter sido ainda maior. A principal diferença entre os estudos foi o tempo de tratamento, com apenas 15% dos doentes no nosso ensaio a receberem rtPA em <3 horas.o nosso estudo foi concluído em 1993, e os resultados permaneceram desconhecidos até este ano. Como tal, proporciona uma oportunidade para ver como a metodologia de teste de acidente vascular cerebral mudou durante a última década. No início da década de 1990, muitos ensaios de acidente vascular cerebral estavam usando uma mudança de 4 pontos no NIHSS como um ponto final primário. Nos cálculos de potência para este estudo, estimou-se que aproximadamente 30% dos doentes com placebo atingiriam este nível de recuperação. No entanto, como o nosso estudo ilustra, uma percentagem muito mais elevada de doentes atinge espontaneamente este grau de melhoria, com 75% do nosso grupo placebo a cumprir estes critérios aos 30 dias. É provável que esta elevada taxa de recuperação espontânea produza um erro de tipo II, a menos que um número proibitivamente elevado de doentes seja utilizado num ensaio clínico. O nosso ensaio também ilustra que o momento do ponto final de eficácia também é importante. Usando o critério de melhoria de NIHSS ≥4 pontos, nós encontramos um benefício em favor da rtPA às 24 horas; no entanto, um efeito negativo significativo do tratamento para o tratamento rtPA foi visto aos 30 dias com o mesmo ponto final. Claramente, uma terapia bem sucedida deve produzir efeitos benéficos que ainda estão presentes em momentos posteriores. Nosso julgamento e outros também tentaram utilizar a determinação do tamanho do enfarte como um ponto final primário. Tal como observado neste estudo, é provável que a elevada variabilidade do tamanho do acidente vascular cerebral clínico volte a produzir um erro de tipo II, a menos que seja utilizado um grande número de doentes. Para evitar estes problemas, ensaios subsequentes adotaram um critério neurológico mais rigoroso ponto final: eg, uma “excelente recuperação” no NIHSS (0 ou 1). Se este critério aos 30 dias tivesse sido o principal ponto final do nosso estudo, teria sido um ensaio positivo, com 25% de placebo e 35% de doentes com rtPA a terem recuperações completas (P=0, 04). Isto ilustra o perigo desta abordagem, porque o uso deste ponto final por si só ignora a possibilidade de que o tratamento pode estar simultaneamente aumentando a porcentagem de pacientes com morte ou resultados pobres. Para evitar este erro e para fornecer pontos finais que são clinicamente significativos, a maioria dos ensaios de AVC já adotaram pontos finais com base em resultados funcionais categorizados. Tais análises permitem determinar se o aumento nos resultados excelentes é acompanhado por um aumento na deficiência grave ou morte. No nosso estudo, tal análise (ver Figura 1) ilustra que, em geral, não há benefício líquido para a rtPA nesta população.

Este estudo confirma que os doentes com grandes derrames (NIHSS>20) apresentam resultados muito fracos. No nosso estudo houve uma taxa de mortalidade de 3 meses de 70% em doentes tratados com placebo e uma taxa de mortalidade de 3 meses de 100% em doentes tratados com rtPA. Estes pacientes também tiveram uma taxa marcadamente aumentada de hemorragia ICH sintomática com a terapia rtPA (38%). No NINDS <3 horas de estudo, os pacientes com avcs graves também tiveram resultados fracos e aumento do risco de ICH, embora nesse estudo deste subgrupo (NIHSS >20) ainda tinha um benéfico rtPA efeito do tratamento (Rankin pontuação de 0 ou 1, 10% rtPA versus 4% no placebo).No nosso estudo, os doentes tratados com> 5 horas após o início tiveram os piores resultados e a maior incidência de ICH. No entanto, devido ao desequilíbrio de AVC graves neste grupo, é impossível dizer se o aumento das taxas sintomáticas de ICH e mortalidade foram causadas pelo atraso temporal ou pela gravidade do AVC.

desde que o nosso estudo foi concluído, 3 ensaios adicionais randomizados investigaram a terapêutica com rtPA em doentes tratados principalmente 3 a 6 horas após o início do tratamento. Estes ensaios incluem o estudo ECASS I inicial (2); um ensaio ECASS II revisto (3). ; e parte B do nosso estudo, chamado ensaio ATLANTIS, realizado na América do Norte.3 Todos os 3 destes grandes ensaios aleatorizados não conseguiram encontrar benefícios significativos para o tratamento do rtPA nos seus pontos finais primários na população ITT e relataram taxas sintomáticas de ICH associadas com o rtPA de 7% a 8%. Em análises post hoc O ensaio ECASS II, mas não o ensaio ATLANTIS, descobriu que uma maior percentagem de pacientes tratados com rtPA teve uma recuperação “boa” na escala Rankin (pontuações de 0, 1 ou 2) aos 90 dias. Em comparação com estes estudos, o nosso ensaio teve uma maior incidência de ICH sintomática apesar de ter tido uma gravidade inicial semelhante de acidente vascular cerebral. Em conjunto, estes estudos não parecem apoiar a utilização de rtPA para além de 3 horas. Uma vez que a grande maioria (>80%) dos doentes nestes ensaios foram incluídos após 3 horas, estes resultados negativos não se aplicam a doentes tratados com rtPA como aprovados no prazo de 3 horas. Esta limitação de tempo é particularmente importante à luz de um recente estudo de fase IV envolvendo rtPA na América do Norte, que descobriu que >15% dos pacientes estão realmente sendo tratados além de 3 horas, mesmo em centros de AVC experientes.10 conclusões

conclusões

os resultados da nossa terapêutica trombolítica no ensaio de estudo de acidente vascular cerebral isquémico agudo, parte a, não conseguiram encontrar um benefício de tratamento para os RPA administrados no período de 0 a 6 horas após o início do acidente vascular cerebral. Embora o tratamento rtPA pareça aumentar o número de pacientes com recuperações dramáticas precoces, não foram observados benefícios líquidos de tratamento nos pontos finais planeados em 30 e 90 dias. Na população de 0 a 6 horas neste estudo, o risco de morte e ICH sintomática pode ser superior ao notificado para os doentes tratados em<3 horas. Embora os resultados do nosso estudo são baseados em um número relativamente pequeno de pacientes, quando tomados em conjunto com os resultados primários do ECASS I, ECASS II, e o ATLANTIS parte B ensaios, o uso de rtPA intravenoso em uma população geral de pacientes com avc a apresentação de >3 horas após o início dos sintomas não é suportado. Estes resultados negativos aplicam-se apenas a doentes tratados com rtPA >3 horas após o início dos sintomas. São necessárias investigações adicionais com novas técnicas de imagiologia para identificar subgrupos de doentes que possam ainda beneficiar de Trombólise intravenosa após 3 horas ou aqueles que utilizam novas abordagens de administração de trombolíticos.

Anexo

Os seguintes sites com êxito matriculados pacientes para a Terapia Trombolítica no acidente vascular cerebral Isquêmico Agudo Estudo, Parte A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pacientes): Steven Horowitz, MD, investigador principal; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, investigador principal; Margo Hens, RN, Ms. Denver General Hospital, Denver, Colo( 8): Richard Hughes, MD, investigador principal; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, investigador principal; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, investigador principal; Debbie Heldenreich, RN. The Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, investigador principal; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, investigador principal; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, August, Ga (20): David Hess, MD, investigador principal; Angela Touhey, RN. Clínica neurológica Noran, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, investigador principal; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, investigador principal; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, investigador principal; Mary Ann Wissman, RN, MSN. St. Joseph Hospital, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, investigador principal; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Calif( 3): Roger Simon, MD, investigador principal; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Calif( 13): Wade Smith, MD, investigador principal; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Calif (19): Gregory Albers, MD, investigador principal; Nanette Hock, RN, MS. University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, investigador principal; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, investigador principal; Ann Nelson, RN.este estudo foi financiado pela Genentech, Inc.