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Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a evidência de que a ondulação doença muscular-2 (RMD2) é causada por mutação heterozigótica no gene que codifica a caveolin-3 (CAV3; 601253) no cromossomo 3p25.

Hereditária ondulando doença muscular é uma desordem autossômica dominante, caracterizada por mecanicamente acionado contrações dos músculos esqueléticos. Em doenças musculares rippling, a estimulação mecânica leva a contrações musculares eletricamente silenciosas que se espalham para fibras vizinhas que causam ondulações visíveis para se mover sobre o músculo. RMD é geralmente herdado como um traço autossômico dominante, mas a herança autossômica recessiva também foi relatada (Kubisch et al., 2005).

heterogeneidade genética da doença muscular Rippling

outro locus para a RMD, designada RMD1 (600332), mapeia o cromossoma 1q41.

alguns casos de doença muscular rippling-2 foram anteriormente classificados como uma forma de distrofia muscular dos membros (tipo 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018) em nome do lgmd workshop study group, reclassificou o LGMD1C como RMD2.

Torbergsen (1975) descreveu a miotonia com a hipertrofia muscular e hyperirritability em 3 gerações (com macho-macho de transmissão) e sustentou que o transtorno era distinta da Thomsen miotonia congenita (160800). Nas pessoas mais gravemente afectadas, contracções musculares invulgares foram observadas. Não ficou claro que Torbergsen (1975) tinha demonstrado uma diferença definitiva da doença de Thomsen. No entanto, Stephan et al. (1994) described a new 44-member pedigree segregating a similar disorder as an autosomal dominant trait. Os doentes apresentaram cãibras musculares, dor e rigidez, particularmente com exercício. O movimento lateral característico do músculo ocorreu após a contração seguida de alongamento. A eletromiografia demonstrou que a estimulação mecânica provocou contrações elétricas silenciosas. Minetti et al. (1998), descrita em 8 pacientes a partir de 2 de famílias diferentes, com o que eles classificaram como uma forma de herança autossômica dominante membro-cinto de distrofia muscular (LGMD1C) que foi associado com uma deficiência severa de caveolin-3 nas fibras musculares (até 95% de redução). Em ambas as famílias, as etapas motoras iniciais eram normais e o início da doença foi com cerca de 5 anos de idade. Todos tinham hipertrofia da perna e fraqueza muscular proximal ligeira a moderada, e cada doente adulto mostrou um sinal positivo de Gowers. Dois doentes de uma família tiveram múltiplos episódios de cãibras musculares após esforço físico. Os níveis séricos de creatina cinase foram elevados 4 a 25 vezes. Estudos histológicos e histoquímicos de rotina de biópsias musculares revelaram apenas alterações miopáticas não específicas de gravidade moderada. Herrmann et al. (2000) relatou uma rapariga de 4 anos com mialgia nos membros inferiores e cãibras musculares e uma creatina quinase sérica elevada. A biópsia do músculo esquelético mostrou alterações distróficas e perda quase completa da expressão caveolin-3.

Vorgerd et al. (2001) relatou um doente com DMR esporádica que transportava uma mutação no gene CAV3 (r26q; 601253.0007). A biópsia muscular do doente mostrou uma redução da caveolin-3 sarcolemmal com coloração citosólica pontuada, consistente com a retenção intracelular de uma proteína instável. A expressão de óxido nítrico Neuronal sintase (nNOS) era normal. Vorgerd et al. (2001) sugeriu que o aumento da indutibilidade dos nNOS, causado pela falta de inibição pela caveolina normal, pode contribuir para a hiperexcitabilidade muscular na DMR. Figarella-Branger et al. (2003) reported a 71-year-old woman with the CAV3 R26Q mutation who had mild proximal muscle fraqueza, scapular Wing, slight calf hypertrophy, and a positive Gowers sign. A biopsia muscular mostrou fibras de vários tamanhos, núcleos centralmente localizados, fibras necróticas e regenerativas ocasionais, diminuição da imunoreatividade de disferlin, e quase ausência de caveolin-3. Embora esta fosse uma apresentação tardia, os autores não poderiam descartar uma evolução muito lenta, mas miopática, de uma hipercemia putativa na infância. Figarella-Branger et al. (2003) suggested that this patient had a limb-girdle muscle distrophy. Eles enfatizaram os fenótipos clínicos heterogêneos que foram relatados em associação com esta mutação CAV3. Kubisch et al. (2005) reported 2 German sibs who had childhood-onset of RMD by ages 7 and 13. Ambos os doentes relataram mialgia noturna das pernas, mostraram contracções musculares rápidas induzidas pela percussão e apresentavam elevação da creatina quinase sérica. Nem teve envolvimento cardíaco. A análise genética identificou uma mutação homozigótica no gene CAV3 (601253.0010), indicando herança autossómica recessiva. Os pais não afetados eram ambos heterozigóticos para a mutação. Embora os pais não fossem conhecidos por serem consanguíneos, ambos se originaram de uma pequena aldeia no sul da Alemanha. Madrid et al. (2005) reported a father a son with RMD confirmed by genetic analysis (601253.0015). Características clínicas incomuns em ambos estes doentes incluíram deformidade congénita do pes equinus e marcha precoce do dedo do pé, que se resolveram após correcção cirúrgica ortopédica. Além disso, o pai tinha uma ligeira fraqueza muscular proximal ligeira não-progressiva, e o filho demonstrou contracções rápidas dos músculos tenares induzidas pela percussão, sem ondulações evidentes de outros músculos. A biopsia muscular do pai mostrou miofibras atróficas esparsas, algumas fibras hipertrofiadas, ocasionalmente fibras divididas, aumento dos mionucleos centrais, e ausência de imunoformação caveolin-3. Microscopia eletrônica mostrou projeções papilares sarcolemmais cobertas com lâmina basal e proliferação de T-tubulos em fibras divididas. Madrid et al. (2005) postulou que os miofibers hipertróficos podem ter-se dividido em resposta ao stress.

nas famílias com doença muscular dilacerante descrita por Ricker et al. (1989) and Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) encontrou ligação da doença para 3p25 no marcador D3S1597 com uma pontuação lod de 4, 68 (theta = 0, 05). Betz et al. (2001) identificou uma pontuação máxima de 2 pontos no lod de 6,95 no theta = 0.00 para D3S691.

nas famílias com doença muscular dilacerante descrita por Ricker et al. (1989) and Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identificou 4 mutações no gene CAV3 (ver, por exemplo, 601253.0001 e 601253.0005).

em membros afetados de 2 famílias com RMD2, que tinham sido diagnosticados com LGMD1C, Minetti et al. (1998) identified heterozygous mutations in the CAV3 gene (601253.0001 and 601253.0002).

em 2 de 82 doentes com distrofia muscular pesquisados por mutações no gene CAV3, McNally et al. (1998) found mutations in the CAV3 gene. Um doente era homozigótico para uma substituição G56S (601253.0003). Esta paciente foi o único membro afetado de sua família e tinha desenvolvido fraqueza muscular proximal na primeira década. Esta variante foi posteriormente reclassificada como uma variante de significado desconhecido. Um paciente era heterozigótico para uma substituição C72W (601253.0004). Este paciente teve fraqueza muscular proximal progressiva começando na primeira década, mas permaneceu ambulatório em meados da segunda década. Sua mãe e dois irmãos tiveram a mesma mudança de missense, mas não tiveram sintomas de distrofia muscular, sugerindo que um único Alelo anormal não é suficiente para causar o fenótipo e que a herança provável é autossômica recessiva. Os autores foram incapazes de determinar a natureza do segundo Alelo no proband. McNally (1998) suspeitou que o fenótipo era o resultado de mutações de perda de funções ou mutações dominantes negativas; ela duvidou que a haploinsuficiência leva à doença. A família perdeu-se no seguimento.

entre 61 pacientes brasileiros diagnosticados com LGMD, de Paula et al. (2001) identificou 2 doentes com uma mutação heterozigótica G56S. Ambos os doentes tiveram início na idade adulta, hipertrofia da cria, creatina quinase elevada e dificuldade em andar. As análises de proteínas musculares de ambos os doentes foram normais. A triagem de 200 cromossomos brasileiros normais revelou heterozigosidade para a mudança de G56S em 4 indivíduos e uma mudança de C72W em 1 sujeito. Os autores concluíram que as alterações G56S e C72W são polimorfismos raros e não causam o fenótipo anormal quando presentes em apenas um alelo. Eles observaram a possibilidade de que as variantes possam atuar como mutações recessivas ou interagir com outros genes envolvidos no processo distrófico. em um paciente colombiano e um italiano com grave doença muscular, Kubisch et al. (2003) identified 2 different homozygous mutations in the CAV3 gene (601253.0009 and 601253.0010). Um paciente tinha rigidez muscular nas pernas desde os 3 anos de idade e contrações do tendão de Aquiles levando a perturbações da marcha, e o outro paciente teve fraqueza muscular progressiva lentamente começando no início da idade adulta. Ambos os doentes tinham níveis elevados de creatina cinase, músculos esqueléticos hipertróficos e contracções musculares rápidas generalizadas. As biópsias musculares mostraram perda quase completa da expressão caveolin-3 e redução da disferlin (603009). Nenhum dos pacientes tinha familiares disponíveis para estudo adicional. Kubisch et al. (2003) observou que os doentes foram clinicamente mais gravemente afectados do que os doentes com mutações heterozigóticas.

em membros afetados de 5 famílias com RMD2, incluindo a primeira família RMD descrita relatada por Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) identified heterozygous mutations in the CAV3 gene (see, e.g., 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) generated transgenic mice expressing the pro105-to-leu mutant caveolin-3 (P105L; 601253.0001). Os ratos mostraram miopatia grave acompanhada pela deficiência de caveolin-3 no sarcolemma, sugerindo um efeito negativo dominante da caveolin-3 mutante.