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Marco de ensaios clínicos, tais como a Scandinavian Simvastatin Survival Study (também conhecido como 4S), o West of Scotland Coronary Prevention Study, a Longo Prazo, a Intervenção com Pravastatina em Doença Isquêmica do Julgamento, a Protecção do Coração e o Colesterol e Eventos Recorrentes de Avaliação tem solidificado o utilitário de 3-hidroxi-3-metil glutaryl coenzima A (HMG-CoA) redutase, ou estatinas, para a prevenção primária e secundária da doença cardiovascular.1-5 estudos recentes sugerem que as estatinas têm efeitos pleiotrópicos, ou, neste caso, efeitos além de uma simples redução do colesterol. Recentes in vitro, in vivo, estudo de caso e dados epidemiológicos têm sugerido que estes pleiotropic efeitos são responsáveis por estatinas’ benefícios em uma variedade de condições não cardíacas, como o câncer, doenças infecciosas, a doença de Alzheimer (AD), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e outras função pulmonar, doenças, contraste-nefropatia induzida (CIN), e a síndrome do ovário policístico (SOP). Até à data, não foram tiradas conclusões sólidas quanto ao lugar adequado para as estatinas no tratamento destas doenças. Este artigo pretende educar os profissionais de farmácia sobre os dados científicos mais recentes, literatura clínica e uso de estatinas para estas condições.mecanismos Pleiotrópicos de ação têm mostrado ter ações antiproliferativas, anti-inflamatórias e imunomodulatórias; melhorar a disfunção endotelial; e aumentar a disponibilidade de óxido nítrico (NO).As estatinas inibem a HMG-CoA redutase da conversão da HMG-CoA em mevalonato, que é o passo limitador da taxa de síntese do colesterol.Esta inibição impede ainda a síntese de importantes isoprenóides a jusante, tais como pirofosfato de farnesilo e pirofosfato de geranilgeranilo, que são componentes lipídicos importantes para a modificação pós-transferacional de pequenas proteínas GTPase, tais como Ras e Rho. Estas pequenas proteínas de ligação do trifosfato de guanosina (GTP) têm acções importantes nas vias de sinalização intracelular envolvidas no cancro, inflamação e imunomodulação.8
muita pesquisa tem sido conduzida para delinear as ações anti-inflamatórias das estatinas. Lee et al demonstraram que a acção anti-inflamatória da atorvastatina se deveu à inibição da isoprenilação de Ras e Rho, o que causou ainda mais a inibição das Cascatas sinalizadoras inflamatórias e da expressão genética.Cho e al notificaram inibição do factor nuclear–kappa B (NF-kB), o que ajuda a explicar os efeitos anti-inflamatórios das estatinas.10 (NF-kB é um fator de transcrição que está envolvido em inflamação, resposta à infecção, câncer e doenças auto-imunes.) Estatinas também têm sido mostradas para causar a upregulação da NO sintase endotelial e para induzir a expressão da heme oxigenase-1, uma proteína de resposta ao estresse.Um estudo recente demonstrou que a sinvastatina e a fluvastatina reduziram selectivamente as interacções mediadas pela P-selectin e e– selectin entre as células endoteliais e os neutrófilos, bloqueando a expressão da superfície celular das moléculas de adesão, as quais estão implicadas na inflamação.A administração de estatina tem sido associada à depleção dos monócitos do sangue periférico, que desempenham um papel fundamental na resposta imunitária.As estatinas demonstraram também reduzir os níveis de interleucina-6, factor de necrose tumoral alfa e interferão-gama, todos os quais estão associados à cascata inflamatória.vários estudos recentes demonstraram os efeitos anticancerígenos das estatinas. Cho et al relataram que a sinvastatina induziu apoptose nas células cancerígenas do cólon humano actuando na Via NF-kB.Também descobriram que a sinvastatina inibiu a angiogénese mediada pelo factor de crescimento endotelial vascular e preveniu o cancro do cólon associado à colite num modelo de ratinho.Um resultado semelhante foi observado numa linha celular de linfoma de Hodgkin( HL), na qual a sinvastatina induziu apoptose nas células HL e atrasou o crescimento do tumor HL.A actividade anticancerosa das estatinas foi notificada em associação com o inibidor do receptor do factor de crescimento epidérmico gefitinib; gefit inib mais lovastatina demonstrou um aumento dos efeitos citotóxicos contra o cancro das células escamosas, o carcinoma do cólon, o cancro do pulmão de células não pequenas e as células do glioblastoma.Descobriu-se que a lovastatina e a sinvastatina aumentam a actividade fagocítica dos fagócitos do sangue periférico; pensa-se que esta acção desempenha um papel nas acções imunodomoduladoras das estatinas.Acredita-se que os efeitos neuroprotectores das estatinas sejam causados pelos seus efeitos anti-inflamatórios sobre as proteínas da GTPase, mas dados recentes sugerem mecanismos de Acção adicionais. O Haviv et al concluiu que a utilização de sinvastatina atrasou significativamente o início da doença de prião em ratinhos, promovendo um equilíbrio global da actividade quimioquina e citoquina induzidas pela microglialidade.Independentemente das acções de redução do colesterol, a sinvastatina causou paragem do ciclo celular na fase G1/S nos linfócitos vulneráveis à AD.Foi demonstrado que 16 estatinas limitam a produção de beta-amilóide (responsável pelas placas beta-amilóides da AD) através de acções de isoprenilação proteica.Tal como acima referido, existe uma abundância de investigação in vivo e in vitro que suporta os efeitos pleiotrópicos das estatinas na inflamação, resposta imunitária e proliferação, mas a análise dos dados clínicos e epidemiológicos não produziu um benefício clínico claro.
estatinas e doenças específicas
cancro: Devido aos efeitos antiproliferativos e imunoduladores notificados pelas estatinas, os investigadores sugeriram que estes fármacos podem ter um benefício clínico no cancro. Embora os estudos de casos iniciais e as análises epidemiológicas sugiram que as estatinas diminuíram a incidência de cancro, várias meta-análises recentes concluíram que a utilização de estatinas não estava associada a um risco reduzido de cancro.18-20 Alguns pesquisadores têm defendido que esta conclusão pode não ser válido porque os ensaios incluídos na meta-análises não foram projetados para avaliar as estatinas como um agente preventivo para o câncer, e a média de idade inferior a 65 anos e o acompanhamento de menos de cinco anos pode ter sido insuficiente para detectar uma diferença na incidência de câncer entre estatina usuários e não-usuários.19 a recent long-term retrospective study by Farwell et al of a population of U. S. os veteranos apresentaram um risco global reduzido de cancro nos utilizadores de estatinas comparativamente aos Não consumidores, com a redução de risco mais significativa a ocorrer nos cancros do pulmão e do cólon.Embora meta-análises anteriores tenham avaliado o risco global de cancro de qualquer tipo, muitos estudos estão agora a investigar o risco de cancros específicos. Os dados mais abundantes foram coletados sobre estatinas e câncer de mama, cólon e pulmão. Em uma recente multicêntrico de base populacional, estudo de caso–controle, Pocobelli et al concluiu que usar estatina não foi associado com um risco reduzido de câncer de mama, mas observou que o uso individual de fluvastatina foi associado com um risco reduzido de câncer de mama (odds ratio de 0,5, 95% CI 0.3-0.8).Curiosamente, outro estudo encontrou uma redução de 18% no risco de cancro da mama em doentes que tomaram estatinas hidrofóbicas (sinvastatina, fluvastatina e lovastatina) versus nenhuma redução nos doentes que tomaram estatinas hidrofílicas.Este resultado foi corroborado num estudo que revelou uma incidência reduzida de cancro em doentes a tomar estatinas hidrofóbicas versus hidrofílicas.Estes resultados levaram os autores a sugerir que podem ser necessários estudos adicionais dos efeitos das estatinas individuais na incidência do cancro.23,24
O uso de estatinas para o câncer de cólon foi avaliado em vários grandes estudos. Vinogradova et al relataram que o uso prolongado de estatinas não estava associado a uma diminuição do risco de cancro colorectal (ou 0, 94, 95% IC 0, 79-1, 11).25 Uma meta-análise de seis randomizados, controlados e de três estudos de coorte prospectivo, encontrou evidências de um risco reduzido de câncer de cólon, mas a análise de nove retrospectivo, caso–controle, estudos mostraram um 8% de redução do risco de cancro colo-rectal (risco relativo de 0,92, IC 95% 0.89-0.95). Quando todos os 18 estudos foram combinados, houve uma redução estatisticamente significativa do risco de cancro colorectal (RR 0, 92; IC 95% 0, 90-0, 95).26 Em um estudo retrospectivo caso–controle, análise de 1,809 pacientes, Coogan et al não encontraram nenhuma global de redução do risco de câncer de cólon com o uso de estatinas, mas deixou de observar uma redução estatisticamente significativa no estágio IV de câncer de cólon em pacientes que tinham sido tratados com estatinas (OU 0.49, IC 95% 0.26-0.91).Estes resultados levaram os autores a sugerir estudos adicionais, para um benefício de tratamento de estatinas pode existir mesmo que um preventivo não exista.27
In addition to Farwell et al’s findings, a large study of U. S. veteranos determinou que o uso de estatinas mais de seis meses, levou a uma redução de 55% no risco de câncer de pulmão (OU 0,45, IC 95% 0.42-0.48, P <.01).Além disso, este efeito foi observado em todos os grupos etários e raciais.28
a eficácia das estatinas na redução do risco de câncer ainda está em debate. Embora muitos pesquisadores discordem sobre se as estatinas conferem um benefício no câncer, todos eles sugerem a necessidade de ensaios clínicos randomizados para elucidar completamente o papel das estatinas na prevenção e tratamento do câncer. Neste momento, estão a ser realizados mais de 20 ensaios clínicos para avaliar a utilidade das estatinas para o cancro.Doença infecciosa: o uso de estatinas para doenças infecciosas foi avaliado principalmente em sépsis, pneumonia e gripe. Uma meta-análise recente apontou para um benefício das estatinas em pacientes sépticos.Falagas et al descobriram que a maioria dos estudos revistos sugeria uma vantagem clinicamente significativa das estatinas no que diz respeito à mortalidade em doentes com bacteremia ou pneumonia adquirida na comunidade, um risco reduzido de sepsis e um risco reduzido de pneumonia.Numa revisão da literatura, Gao et al concluiu que existem evidências de estudos baseados em células, modelos animais de sépsis e estudos clínicos observacionais de que a utilização de estatinas em doentes sépticos poderia ser benéfica.Os autores de ambos os estudos admitem que são necessários estudos prospectivos adicionais para tirar uma conclusão segura sobre o uso de estatinas na sépsis, mas a evidência atual não pode ser negligenciada.30,31 curiosamente, Yang et al relatou que as estatinas não resultaram em um aumento na taxa de sobrevivência de 30 dias de pacientes Asiáticos sépticos que eram usuários de estatina, sugerindo ainda que estudos futuros devem avaliar raça ou etnia.Um grande estudo de coorte emparelhado e dois estudos de controlo de casos separados encontraram recentemente um risco significativamente reduzido de morte por gripe ou pneumonia em Utilizadores de estatinas de dose moderada (taxa de risco 0, 61, IC 95% 0, 41–0, 92). O estudo também indicou que o benefício relacionado com a estatina da redução da mortalidade nestes doentes não foi explicado por uma redução observada no risco de mortalidade relacionado com a DPOC.Tal como acontece com as infecções bacterianas, o papel protector específico das estatinas na gripe deve ser validado com ensaios clínicos prospectivos e aleatorizados.
AD: muito debate tem ocorrido sobre o papel que as estatinas podem desempenhar na prevenção e tratamento de AD. No ensaio de tratamento para redução do colesterol da doença de Alzheimer, o uso de atorvastatina foi associado a uma melhor cognição e memória após seis meses de tratamento, e este benefício persistiu ao fim de um ano (P = .003).Outros estudos retrospectivos sugeriram que as estatinas têm um efeito protector contra a AD.35,36 uma coorte comunitária de 1.146 indivíduos afro-americanos foi examinada para o declínio cognitivo e uso de estatinas.O uso basal de estatina foi associado a um menor declínio cognitivo (P = .0177), e regressão logística mostrou uma redução não significativa na demência incidente com uso de estatina (ou 0, 32, P = .0673). Quando o uso de estatina foi investigado ao longo do tempo, o benefício não foi claro, indicando que permaneceu uma vantagem significativa apenas para os doentes que interromperam o uso de estatina antes do acompanhamento, comparativamente com os doentes com uso contínuo e aqueles que iniciaram o uso após os valores basais.37 um total de 929 Clérigos mais velhos matriculados no estudo das ordens religiosas foram avaliados para incidentes de AD, mudança na função cognitiva e neuropatologia. Os doentes foram avaliados anualmente até 12 anos. Os resultados finais não encontraram nenhuma relação entre estatinas e incidentes de AD ou mudança na cognição global.38 Os autores comentaram que os seus achados precisam ser replicados em uma população mais diversificada, mas que os resultados acrescentam à evidência crescente da falta de benefícios das estatinas para o anúncio.Doença respiratória: devido às suas acções anti-inflamatórias postuladas, foram investigadas estatinas para utilização na DPOC e outras doenças pulmonares associadas a danos inflamatórios. Um estudo de Veterans Affairs (VA) que avaliou o efeito das estatinas na função pulmonar em Fumadores actuais e antigos demonstrou um declínio mais lento na função pulmonar (volume expiratório forçado em 1 s e capacidade vital forçada ) em doentes com doença respiratória obstrutiva ou restritiva que tomaram estatinas em comparação com não consumidores (P <.05).O estudo também observou uma diminuição nas visitas de emergência relacionadas com as vias respiratórias em Utilizadores de estatina versus não consumidores (P = .01).Alexeeff et al, in the VA Normative Aging Study, concluded that statins conferred a protective effect on lung function in the elderly regardless of smoking history (P <.001).40 as taxas de declínio de FVC e FEV1 foram reduzidas em pelo menos 50% em desistentes de longa data e desistentes recentes tomando estatinas em comparação com aqueles que não eram.Uma análise recente baseada na população no Japão encontrou uma correlação negativa estatisticamente significativa com COPD (r = 0.574, P <.0001), sugerindo que as estatinas têm um efeito benéfico na incidência de mortalidade por DPOC.Num estudo realizado por Frost et al, verificou-se uma redução drástica do risco de morte por DPOC entre os utilizadores de estatinas e os não utilizadores (HR 0, 23, 95% IC 0, 13-0, 42).33 até à data, o papel das estatinas na DPOC e na manutenção da função pulmonar não está totalmente definido, mas evidências recentes apontam para um efeito protector significativo. Atualmente, existem mais de 40 ensaios clínicos avaliando o uso de estatinas em condições respiratórias; uma vez publicados estes resultados, uma imagem mais clara surgirá.29
CIN: As estatinas foram avaliadas para a prevenção de CIN devido aos seus efeitos sobre o sistema NO e ações de necrófagos de radicais livres. Três estudos validaram a utilidade das estatinas pré-transcedurais para a diminuição da CIN em doentes submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP). Atallah et al, num estudo com 250 doentes que receberam estatinas pré-ICC e 752 doentes que não receberam, relataram uma diminuição estatisticamente significativa na creatinina sérica pós-procedural (P = .001), duração da estadia (P = .01), e casos de insuficiência renal aguda (P = .028) em Utilizadores de estatina versus não utilizadores.42 Khanal et al concluiu que, de 29,409 PCI pacientes, aqueles que receberam estatinas preprocedurally apresentaram uma redução significativa no CIN (OU 0.87, IC 95% 0.77-DE 0,99, P = .03) em comparação com os que não recebem estatinas.Uma análise a longo prazo do uso de estatina para a CIN determinou que os doentes tratados com estatina tinham um risco reduzido de CIN de 90% (P <.0001) e melhor depuração da creatinina pós-procedural (P <.Em doentes tratados com estatina que não desenvolveram CIN (p<.015).44: Pensa-se que as estatinas sejam benéficas para os OCP devido aos seus efeitos positivos na insulina, stress oxidativo e factores inflamatórios.45 vários estudos relataram benefícios das estatinas em SOP. Duleba et al descobriram que os doentes com SOP que receberam sinvastatina mais um contraceptivo oral (OC) versus os que receberam OC isoladamente apresentavam níveis de testosterona diminuídos (P = .006), redução dos níveis de hormona luteinizante (LH) (p = .2), e uma menor relação hormonal estimulante de LH–folículo estimulante (P = .02).Outro estudo que comparou a sinvastatina com uma OC versus OC isoladamente determinou que os doentes tratados com a associação tinham melhores resultados clínicos e marcadores bioquímicos em comparação com os doentes tratados apenas com OC.Com base nos dados actuais, as estatinas parecem ter um papel como terapia adjuvante para os OCP.a quantidade considerável de dados existe sobre mecanismos de ação e efeitos pleiotrópicos das estatinas e seu uso em uma variedade de condições. Uma vez que os farmacêuticos são muitas vezes os prestadores de cuidados de saúde mais acessíveis para os pacientes, é importante compreender os recentes avanços científicos e manter-se a par da mais recente literatura clínica.estatinas não são mais indicadas simplesmente para reduzir os níveis de colesterol. Os achados atuais sugerem a sua utilidade para certos tipos de câncer (pulmão, mama, colorectal); doenças infecciosas como sépsis, pneumonia e gripe; COPD e manutenção da função pulmonar; CIN; e PCOS. As estatinas podem ser benéficas para os doentes com estas condições, e os farmacêuticos devem educar os doentes sobre a sua utilização apropriada. É igualmente importante reconhecer que os achados atuais não indicam um benefício clínico para outros tipos de câncer ou para AD. Os farmacêuticos devem educar os prestadores de cuidados de saúde e os doentes sobre os dados clínicos actuais e a falta de Apoio ao uso de estatinas nestas Condições, uma vez que o uso indevido de estatinas não é isento de risco.
A maioria da literatura clínica revisada para efeitos de estatinas em várias condições não-cardiacas é baseada em dados observacionais retrospectivos, por isso é importante lembrar que tais estudos têm um viés inerente e que conclusões fortes nem sempre podem ser tiradas a partir desses conjuntos de dados. Actualmente, estão a ser realizados vários ensaios clínicos aleatórios prospectivos para examinar o efeito das estatinas em muitas das condições acima mencionadas. Até que estes resultados sejam publicados, o papel preciso das estatinas em condições não cardiacas não pode ser totalmente conhecido.

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