12 de dezembro de 2019, pelo NCI Pessoal

as primeiras terapêuticas que as formas alvo de mutação da proteína EGFR foram aprovadas para utilização em pessoas com cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC) há mais de 15 anos. Os resultados atualizados de um grande ensaio clínico agora mostram que um dos mais novos medicamentos direcionados para o EGFR, osimertinib (Tagrisso), é mais eficaz do que terapias anteriores direcionadas para o EGFR em pessoas cujos tumores do CPPC têm alterações específicas no gene EGFR.

o julgamento, apelidado de FLAURA, pacientes com avançada NSCLC que recebeu osimertinib como um tratamento inicial viveu cerca de 7 meses a mais do que os pacientes tratados com erlotinib (Tarceva) ou gefinitib (Iressa). E a melhoria da sobrevivência não veio a custo da segurança; os investigadores não viram aumento nos efeitos colaterais graves em pessoas tratadas com osimertinib. os resultados da sobrevivência global do ensaio foram inicialmente apresentados no final de setembro na reunião anual da European Society for Medical Oncology (ESMO), em Barcelona, e publicados em 21 de novembro no New England Journal of Medicine.

Osimertinib foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2018 como um tratamento inicial, ou de primeira linha, para pessoas com carcinoma do pulmão de não pequenas células avançado que tem mutações EGFR específicas. A aprovação foi baseada em achados anteriores do ensaio FLAURA mostrando que a droga melhorou quanto tempo as pessoas viveram sem que seu câncer piorasse (sobrevivência livre de progressão).

A conclusão de que osimertinib também melhora quanto tempo os pacientes a viver no geral mais cimenta o seu papel no tratamento, disse o FLAURA julgamento principal investigador, Suresh Ramalingam, M. D., do Winship Instituto do Câncer da Universidade de Emory, em Atlanta.

em doentes com carcinoma do pulmão de não pequenas células avançado cujos tumores têm mutações EGFR, o Dr. Ramalingam disse: “o osimertinib é agora o padrão de cuidados para a terapia de primeira linha.”

Leora Horn, M. D., clinical director of the Thoracic Oncology Program at Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Tennessee, agreed. Os resultados da FLAURA “nos dizem que é definitivamente a droga que você deveria estar usando primeiro” para esses pacientes, disse o Dr. Horn.o cancro do pulmão de células não pequenas é o tipo mais comum de cancro do pulmão. Embora as mutações EGFR sejam relativamente comuns no CPNPC avançado, sua frequência varia substancialmente de etnia e região geográfica, explicou Pilar Garrido, M. D., Ph. D. é especialista no tratamento do câncer de pulmão na Universidade de Alcalá, na Espanha.

nas populações europeias e caucasianas, as mutações ocorrem em 10% a 15% dos doentes com carcinoma do pulmão de não-pequenas células avançado. Mas eles estão presentes em quase 40% dos pacientes em alguns países asiáticos, disse o Dr. Garrido durante uma coletiva de imprensa sobre os resultados da FLAURA na reunião do ESMO.o Gefitinib e o erlotinib foram as duas primeiras terapêuticas orientadas para o EGFR a serem aprovadas pela FDA para o tratamento do cancro do pulmão. Logo após essas aprovações, uma série de estudos mostrou que as drogas eram só é eficaz em pacientes cujos tumores tinha “activar” mutações no gene EGFR, isto é, mutações que podem manter o gene constantemente ligado, alimentando o crescimento do câncer.o Osimertinib Actua contra tumores com as mesmas mutações activadoras do EGFR (conhecidas como exon 19 supressões e exon 21 L858R) visados pelos outros medicamentos visados pelo EGFR. No entanto, ele também foi projetado para atingir especificamente células tumorais com uma mutação EGFR conhecida como T790M, que tem sido mostrado para causar resistência às terapias EGFR de geração anterior.o importante, explicou o Dr. Horn, o asimertinib também parece ser mais eficaz do que outros inibidores do EGFR no câncer de pulmão que se espalhou para o sistema nervoso central (SNC), principalmente o cérebro. “Para muitos pacientes, o primeiro local de progressão pode ser o SNC”, disse ela.

o primeiro ensaio para demonstrar uma melhor sobrevivência global

a aprovação de 2018 pela FDA para o osimertinib não foi o primeiro. Foi inicialmente aprovado em 2015 para uso em algumas pessoas com NSCLC cujo câncer retornou após receber uma das outras terapias direcionadas ao EGFR. O ensaio FLAURA foi lançado para determinar se o osimertinib era mais eficaz como tratamento inicial do que os inibidores EGFR de geração anterior.

Mais de 550 doentes foram incluídos no ensaio, o qual foi financiado pelo AstraZeneca, o fabricante de osimertinib. Todos os doentes no ensaio tinham diagnosticado NSCLC avançado com mutações activadoras do EGFR e foram distribuídos aleatoriamente para receber o osimertinib ou a escolha do seu médico de gefitinib ou erlotinib.entre os participantes no grupo de tratamento com osimertinib, a mediana da sobrevivência global foi de 38, 6 meses, em comparação com 31, 8 meses no grupo de erlotinib/gefitinib. Três anos após o início do tratamento, 28% dos doentes afectados ao asimertinib ainda estavam a tomar o medicamento—o que significa que o seu cancro ainda estava a responder ao mesmo—em comparação com aproximadamente 9% dos doentes do grupo gefitinib/erlotinib. reflectindo a agressividade do CPPC avançado, 30% dos doentes no ensaio cujo cancro progrediu não foram submetidos a tratamento adicional com outra terapêutica, na maioria das vezes porque morreram rapidamente após o seu cancro progredir.

no entanto, para aqueles no grupo de controlo que poderiam receber outro tratamento após a progressão do seu cancro, quase metade recebeu o asimertinib, muitas vezes referido como crossover do tratamento.”

a sobrevivência mediana de quase 32 meses no grupo erlotinib / gefitinib “está entre os mais altos relatados” para pacientes inicialmente tratados com qualquer um destes medicamentos, Dr. Ramalingam observou, o que ele atribuiu ao grande número desses pacientes que passaram a receber o osimertinib.devido à alta taxa de crossover, é particularmente digno de nota que osimertinib foi capaz de produzir uma melhoria na sobrevivência global, disse ele.as taxas de efeitos secundários graves foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. Mais doentes tratados com osimertinib tiveram problemas cardíacos, incluindo um problema chamado prolongamento QT que pode causar problemas no ritmo cardíaco. A inflamação nos pulmões, ou pneumonite, um problema observado em ensaios anteriores com o osimertinib, ocorreu em apenas alguns doentes.

um total de 15% dos doentes no grupo de osimertinib parou de tomar o medicamento devido a efeitos secundários, em comparação com 18% no grupo de erlotinib/gefitinib.

no cuidado diário, Dr. Horn disse, os pacientes toleram o asimertinib muito bem e são menos propensos a experimentar efeitos colaterais como erupções cutâneas graves e diarréia comumente visto com os outros medicamentos alvo EGFR.

a importância dos testes moleculares

a melhoria da sobrevivência observada com o osimertinib, combinada com a sua segurança relativa, “é uma boa notícia para os doentes”, disse o Dr. Garrido.no entanto, salientou que o uso por parte dos médicos de testes moleculares para identificar os doentes que são candidatos a uma terapêutica orientada continua a faltar. Tais testes têm sido prejudicados em parte pelo que é muitas vezes referido como niilismo terapêutico—ou seja, uma crença de que o teste não vai produzir nenhum benefício para os pacientes.embora este niilismo tenha diminuído um pouco entre os clínicos que tratam o câncer de pulmão, o Dr. Ramalingam disse que ainda existe. “Só um subconjunto de pacientes está a fazer testes.”

nos casos em que os testes são realizados, mas há um atraso na obtenção dos resultados, os médicos muitas vezes vão começar a dar outros tratamentos, Dr. Horn disse. Cada vez mais, esse tratamento é quimioterapia combinada com inibidores imunes checkpoint.

embora estes medicamentos de imunoterapia pode ser eficaz em pessoas com câncer de pulmão avançado, ela acrescentou, eles raramente trabalham em tumores que têm mutações EGFR. Os inibidores de Checkpoint também aumentam muito o risco de pneumonite, ela continuou, assim que eles são dados, a oportunidade de usar o osimertinib pode ser perdida. “então, se você sente que tem que começar a terapia, comece com quimio e deixe de fora a imunoterapia até que você conheça o estado molecular do paciente”, disse ela.

uma mensagem crítica para os médicos que tratam pacientes com câncer de pulmão avançado, ela enfatizou, é que eles precisam pedir testes moleculares, ” e esperar pelo resultado até que você iniciar a terapia.”