AVISOS

Incluído como parte do “PRECAUÇÕES” Seção

PRECAUÇÕES

Sistema de Órgãos de Toxicidade

Otrexup PFS deve ser usado somente por médicos, cujo conhecimento e experiência, incluem o uso de terapia avançada. Devido à possibilidade de reacções tóxicas graves (que podem ser fatais), a PFS Otrexup deve ser utilizada apenas em doentes com psoríase ou artrite reumatóide com doença grave, recalcitrante, incapacitante, que não responde adequadamente a outras formas de terapêutica.foram notificadas mortes com a utilização de metotrexato no tratamento da neoplasia, psoríase e artrite reumatóide. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade da medula óssea, do fígado, do pulmão e do rim. A PFS Otrexup tem potencial para toxicidade grave. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados, em frequência e gravidade, com a dose ou frequência de administração, mas foram observados em todas as doses. Uma vez que podem ocorrer a qualquer momento durante a terapêutica, é necessário seguir De Perto os doentes com FPS Otrexup. A maioria das reacções adversas é reversível se for detectada precocemente. Quando estas reacções ocorrerem, o medicamento deve ser reduzido na dose ou interrompido e devem ser tomadas medidas correctivas adequadas. Se necessário, isto pode incluir o uso de leucovorina cálcica e / ou hemodiálise aguda, intermitente, com um dializador de alto fluxo . No caso de reinstituição da terapêutica com OTREXUP PFS, esta deve ser efectuada com precaução, tendo em consideração a necessidade adicional do fármaco e o aumento da Vigilância quanto à possível recorrência da toxicidade. A farmacologia clínica do metotrexato não foi bem estudada em indivíduos mais velhos. Devido à diminuição da função hepática e renal, bem como à diminuição das reservas de folato nesta população, devem ser consideradas doses relativamente baixas, e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais precoces de toxicidade .diarreia e estomatite ulcerativa requerem interrupção da terapêutica: caso contrário, pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.se ocorrerem vómitos, diarreia ou estomatite, o que pode resultar em desidratação, a PFS Otrexup deve ser interrompida até ocorrer recuperação. A PFS Otrexup deve ser utilizada com extrema precaução na presença de úlcera péptica ou colite ulcerosa.foi notificada toxicidade gastrointestinal inesperadamente grave (por vezes fatal) com a administração concomitante de metotrexato (geralmente em doses elevadas) juntamente com alguns fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) .

hematológica

OTREXUP PFS pode suprimir hematopoiese e causar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/ou trombocitopenia. Em doentes com insuficiência hematopoiética pré-existente, a PFS Otrexup deve ser utilizada com precaução, caso exista. Em ensaios clínicos controlados realizados com outra formulação do metotrexato na artrite reumatóide (n=128), leucopenia (WBC <3000/mm3) foi observada em 2 pacientes, trombocitopenia (plaquetas <de 100.000/mm3) em 6 pacientes, e pancitopenia em 2 pacientes.

OTREXP PFS deve ser interrompida imediatamente se houver uma redução significativa nas contagens sanguíneas. Os doentes com granulocitopenia e febre profundas devem ser avaliados imediatamente e normalmente necessitam de terapia antibiótica de largo espectro por via parentérica.foram notificados casos inesperadamente graves (por vezes fatais) de supressão da medula óssea e anemia aplástica com a administração concomitante de metotrexato (geralmente em doses elevadas), juntamente com alguns fármacos anti – inflamatórios não esteróides (AINEs) .

hepáticos

OTREXUP a PFS tem potencial para hepatotoxicidade aguda (transaminases elevadas) e crónica (fibrose e cirrose). A toxicidade crónica é potencialmente fatal; geralmente ocorreu após um uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e após uma dose total de, pelo menos, 1, 5 gramas. Em estudos em doentes psoriáticos, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e pareceu ser aumentada pelo alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada. Não foi determinada uma taxa de incidência exacta; não é conhecida a taxa de progressão e reversibilidade das lesões. Está indicada precaução especial na presença de lesões hepáticas pré-existentes ou compromisso da função hepática.na psoríase, os testes da função hepática, incluindo albumina sérica, devem ser realizados periodicamente antes da administração, mas são frequentemente normais em face do desenvolvimento de fibrose ou cirrose. Estas lesões podem ser detectáveis apenas por biópsia. A recomendação habitual é obter uma biópsia hepática a 1) Pré-terapia ou logo após o início da terapêutica (2 a 4 meses), 2) uma dose cumulativa total de 1, 5 gramas e 3) após cada adicional de 1, 0 a 1, 5 gramas. Fibrose moderada ou qualquer cirrose normalmente leva à descontinuação do fármaco; fibrose ligeira normalmente sugere uma biópsia repetida em 6 meses.os achados histológicos mais leves, tais como alterações de gordura e inflamação de portal de baixo grau, são relativamente comuns. Embora estas alterações ligeiras não sejam normalmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapêutica com OTREXUP PFS, o medicamento deve ser utilizado com precaução.na artrite reumatóide, a idade na primeira utilização do metotrexato e a duração da terapêutica foram notificadas como factores de risco de hepatotoxicidade; outros factores de risco, semelhantes aos observados na psoríase, podem estar presentes na artrite reumatóide, mas não foram confirmados até à data. As anomalias persistentes nos testes da função hepática podem preceder o aparecimento de fibrose ou cirrose nesta população. Existe uma experiência combinada notificada em 217 doentes com artrite reumatóide com biópsias hepáticas antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1, 5 g) e em 714 doentes com biópsia apenas durante o tratamento. Existem 64 (7%) casos de fibrose e 1 (0, 1%) Casos de cirrose. Dos 64 casos de fibrose, 60 foram considerados ligeiros. A mancha de reticulina é mais sensível para a fibrose precoce e seu uso pode aumentar estes números. Desconhece-se se uma utilização ainda mais longa irá aumentar estes riscos.os testes da função hepática devem ser efectuados no início em intervalos de 4 a 8 semanas em doentes a receber TFP Otrexup para a artrite reumatóide. Deve ser efectuada uma biópsia hepática antes do tratamento em doentes com história de consumo excessivo de álcool, valores basais de teste da função hepática persistentemente alterados ou infecção crónica com hepatite B ou C. Durante a terapêutica, deve efectuar-se uma biópsia hepática caso se verifiquem anomalias persistentes nos testes da função hepática ou se verifique uma diminuição da albumina sérica abaixo do intervalo normal (em caso de artrite reumatóide bem controlada).se os resultados de uma biópsia hepática mostrarem alterações ligeiras (Roenigk, graus I, II, IIIa), pode manter-se a PFS Otrexup e o doente monitorizado de acordo com as recomendações acima listadas. A PFS Otrexup deve ser descontinuada em qualquer doente que apresente testes da função hepática persistentemente anormais e recuse a biópsia hepática ou em qualquer doente cuja biópsia hepática mostre alterações moderadas a graves (grau IIIB ou IV de Roenigk).

infecção ou Estados imunológicos

OTREXUP PFS deve ser utilizado com extrema precaução na presença de infecção activa, e está contra-indicado em doentes com sinais evidentes ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.a imunização pode ser ineficaz quando administrada durante o tratamento com OTREXUP PFS. Geralmente não é recomendada a imunização com vacinas de vírus vivos. Foram notificados casos de infecções disseminadas por vaccinia após imunizações com varíola em doentes a receber tratamento com metotrexato. Foi notificada raramente hipogamaglobulinemia.com a terapêutica Otrexup PFS podem ocorrer infecções oportunistas potencialmente fatais, especialmente pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Quando um doente apresenta sintomas pulmonares, deve ser considerada a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis jiroveci.

Neurologico

houve notificações de leucoencefalopatia após administração intravenosa de metotrexato a doentes que tiveram irradiação craniospinal. A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como crises generalizadas ou focais, foi notificada com um aumento inesperado da frequência em doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso de dose intermédia (1 gm/m2). Observou-se frequentemente que os doentes sintomáticos apresentavam leucoencefalopatia e/ou calcificações microangiopáticas nos estudos de diagnóstico por imagiologia. Foi também notificada leucoencefalopatia crónica em doentes que receberam doses repetidas de metotrexato em doses elevadas com recurso a leucovorina, mesmo sem irradiação craniana.a interrupção do metotrexato nem sempre resulta numa recuperação completa. Foi observado um síndroma neurológico agudo transitório em doentes tratados com regimes posológicos elevados. As manifestações desta encefalopatia do tipo acidente vascular cerebral podem incluir confusão, hemiparesia, cegueira transitória, convulsões e coma. A causa exacta é desconhecida. Após a utilização intratecal do metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada da seguinte forma: aracnoidite química aguda manifestada por sintomas como dor de cabeça, dor nas costas, rigidez nucal e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada ao envolvimento com uma ou mais raízes do nervo espinal; leucoencefalopatia crónica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. Esta condição pode ser progressiva e até fatal.a doença pulmonar induzida pelo metotrexato, incluindo pneumonite intersticial aguda ou crónica, é uma lesão potencialmente perigosa, que pode ocorrer de forma aguda em qualquer altura durante a terapêutica e foi notificada em doses baixas. Nem sempre é totalmente reversível e foram notificados casos fatais.os sintomas pulmonares (especialmente tosse seca não produtiva) ou uma pneumonite não específica que ocorram durante a terapêutica Otrexup PFS podem ser indicativos de uma lesão potencialmente perigosa e requerer interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Embora clinicamente variável, o doente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltração no raio-X torácico; é necessário excluir a infecção (incluindo pneumonia). Esta lesão pode ocorrer em todas as dosagens.

Renal

OTREXUP PFS pode causar danos renais que podem levar a insuficiência renal aguda. Doses elevadas de metotrexato utilizado no tratamento do osteosarcoma podem causar danos renais conducentes a insuficiência renal aguda. A nefrotoxicidade deve-se principalmente à precipitação do metotrexato e do 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. Para uma administração segura, é essencial prestar muita atenção à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização urinária e medição dos níveis séricos de metotrexato e creatinina.foram notificadas reacções dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrose cutânea e eritema multiforme, em crianças e adultos, nos dias seguintes à administração oral, intramuscular, intravenosa ou intratecal de metotrexato. Foram observadas reacções após doses únicas ou múltiplas baixas, intermédias ou elevadas de metotrexato em doentes com doenças neoplásicas e não neoplásicas.as lesões da psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.a dermatite de radiação e a queimadura solar podem ser “relembradas” pelo uso de metotrexato.

outras precauções

OTREXUP PFS deve ser utilizado com extrema precaução na presença de debilidade.o metotrexato sai lentamente do terceiro compartimento espacial (por exemplo, efusões pleurais ou ascite). Isto resulta numa semi-vida plasmática terminal prolongada e numa toxicidade inesperada. Em doentes com acumulação significativa do terceiro espaço, é aconselhável evacuar o fluido antes do tratamento e monitorizar os níveis plasmáticos de metotrexato.foi relatado que o metotrexato causou morte fetal e / ou anomalias congénitas. Por conseguinte, a PFS Otrexup não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidência médica clara de que se pode esperar que os benefícios superem os riscos considerados. A PFS Otrexup está contra-indicada em mulheres grávidas com psoríase ou artrite reumatóide.as mulheres em risco de engravidar não devem iniciar a terapêutica com OTREXUP até que a gravidez seja excluída e devem ser totalmente aconselhadas sobre o risco grave para o feto caso engravidem durante o tratamento. Devem ser tomadas as medidas adequadas para evitar a concepção durante a terapêutica com OTREXUP PFS. Deve evitar-se a gravidez se qualquer das partes estiver a tomar OTREXUP PFS; durante e durante um mínimo de três meses após a terapêutica em doentes do sexo masculino, e durante e durante pelo menos um ciclo ovulatório após a terapêutica em doentes do sexo feminino.metotrexato foi relatado como causador de diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual no ser humano, durante e durante um curto período após a cessação da terapêutica.o risco de efeitos da reprodução deve ser discutido com doentes do sexo masculino e feminino a tomarem OTREXUP PFS.os doentes submetidos a terapêutica Otrexup com PFS devem ser cuidadosamente monitorizados para que sejam detectados prontamente efeitos tóxicos. A avaliação inicial deve incluir uma contagem sanguínea completa com contagens diferenciais e plaquetárias, enzimas hepáticas, testes da função renal e um raio-X torácico.durante a terapêutica, recomenda-se a monitorização destes parâmetros: Hematologia pelo menos mensalmente, função renal e função hepática a cada 1 a 2 meses .durante as doses iniciais ou alteradas, ou durante períodos de risco aumentado de níveis sanguíneos elevados de metotrexato (por exemplo, desidratação), pode também ser indicada uma monitorização mais frequente.após a administração de metotrexato, são frequentemente observadas alterações transitórias nos testes da função hepática, não sendo geralmente causa de modificação da terapêutica com metotrexato. As anomalias persistentes nos testes da função hepática e/ou a depressão da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave e requerem avaliação .não foi estabelecida uma relação entre testes anormais da função hepática e fibrose ou cirrose do fígado em doentes com psoríase. As anomalias persistentes nos testes da função hepática podem preceder o aparecimento de fibrose ou cirrose na população com artrite reumatóide.os testes da função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se estiverem disponíveis medições basais .tanto o médico como o farmacêutico devem salientar ao doente que a PFS Otrexup é administrada semanalmente e que o uso diário errado levou a toxicidade fatal .a eliminação de metotrexato em doentes com compromisso da função Renal, ascite ou efusões pleurais é reduzida em doentes com compromisso da função renal, ascite ou efusões pleurais. Estes doentes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa da toxicidade e requerem redução da dose ou, em alguns casos, interrupção da administração de OTREXUP PFS.as reacções adversas, tais como tonturas e fadiga, podem afectar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.linfomas malignos linfoma não-Hodgkin e outros tumores foram notificados em doentes tratados com doses baixas de metotrexato por via oral. No entanto, ocorreram casos de linfoma maligno surgidos durante o tratamento com metotrexato oral em dose baixa, que regrediram completamente após a suspensão do metotrexato, sem necessidade de tratamento anti-linfoma activo. Interromper a PFS Otrexup em primeiro lugar e, se o linfoma não regredir, deve instituir-se um tratamento apropriado.tal como outros fármacos citotóxicos, o metotrexato pode induzir a “síndrome de lise tumoral” em doentes com tumores em rápido crescimento.metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.

Informações de Aconselhamento do Doente

Veja aprovados pela FDA paciente etiquetagem (INFORMAÇÕES do PACIENTE e Instruções de Uso)

Risco De Toxicidade para Órgãos

Informar os pacientes sobre os riscos de toxicidade para órgãos, incluindo o aparelho digestivo, doenças hematológicas, hepáticas, infecções, neurológica, pulmonar, renal e da pele, bem como possíveis sinais e sintomas para os quais eles devem contactar o seu prestador de cuidados de saúde. Aconselhar os doentes sobre a necessidade de um acompanhamento rigoroso, incluindo testes laboratoriais periódicos para monitorizar a toxicidade .tanto o médico como o farmacêutico devem salientar ao doente que a dose recomendada é administrada semanalmente e que a utilização diária errada da dose recomendada conduziu a toxicidade fatal .

Otrexup PFS destina-se a ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico. Os doentes não devem auto-administrar até receberem formação de um profissional de saúde. Deve avaliar-se a capacidade do doente ou do prestador de cuidados para administrar a PFS Otrexup. Um dispositivo de treino está disponível para fins de treino.os doentes devem ser instruídos a utilizar locais de administração no abdómen ou na coxa. A administração não deve ser feita a menos de 5 cm do umbigo. Instruir os doentes a não administrarem FPS Otrexup aos braços ou a quaisquer outras áreas do corpo, tal como indicado nas instruções de Utilização da FP Otrexup .

riscos de Gravidez e reprodução

aconselha-se as doentes que a PFS Otrexup pode causar danos fetais e está contra-indicada durante a gravidez. Informe as mulheres em risco de engravidar que a PFS Otrexup não deve ser iniciada até que a gravidez seja excluída. As mulheres devem ser plenamente aconselhadas sobre o risco grave para o feto caso engravidem durante o tratamento. Informe as doentes a contactar o seu médico se suspeitarem que estão grávidas.

aconselha-se às doentes que se evite a gravidez se qualquer das parceiras estiver a receber FPS Otrexup; durante e durante um mínimo de três meses após a terapêutica para os doentes do sexo masculino, e durante e durante pelo menos um ciclo ovulatório após a terapêutica para as doentes do sexo feminino .

discuta o risco de efeitos na reprodução com doentes do sexo masculino e do sexo feminino a tomarem FPS Otrexup.informe os doentes que o metotrexato foi notificado para causar diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual, durante e durante um curto período após a interrupção da terapêutica .mulheres a amamentar informem os doentes que a FPS Otrexup está contra-indicada em mulheres a amamentar .

capacidade de conduzir ou utilizar máquinas

informar os doentes que as reacções adversas, tais como tonturas e fadiga, podem afectar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

o Adequado Armazenamento E Descarte

Aconselham os pacientes a loja Otrexup PFS entre 20°C a 25°C (68°F a 77°F), e Proteja-o da luz (manter na embalagem até o momento da utilização)

Informar os pacientes e os cuidadores da necessidade de correta destinação após o uso, incluindo o uso de objetos cortantes recipiente de descarte.a toxicologia não Clínica carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade metotrexato foi avaliada em vários estudos em animais para pesquisa de potencial carcinogénico, com resultados inconclusivos. Embora haja evidência de que o metotrexato causa danos cromossómicos nas células somáticas animais e nas células da medula óssea humana, o significado clínico permanece incerto.estão disponíveis dados sobre os riscos para a gravidez e a fertilidade no ser humano .foi relatado que o metotrexato causou embriotoxicidade, morte fetal, anomalias congénitas e aborto em seres humanos e está contra-indicado em mulheres grávidas.devido ao potencial de reacções adversas graves do metotrexato em lactentes, o metotrexato está contra-indicado em mães lactantes. Portanto, deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação do medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.foi detectado metotrexato no leite materno humano. A relação mais elevada entre a concentração plasmática e o leite materno foi de 0, 08:1.

Utilização Pediátrica

a segurança e eficácia do metotrexato, incluindo a PFS Otrexup, não foram estabelecidas em doentes pediátricos com psoríase.a segurança e a eficácia da FPS Otrexup não foram estabelecidas em doentes pediátricos com doenças neoplásicas.a segurança e eficácia do metotrexato foram estabelecidas em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular .estudos clínicos publicados avaliando a utilização de metotrexato em crianças e adolescentes (I. E. em doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 16 anos de idade) com pJIA, a segurança foi comparável à observada em adultos com artrite reumatóide .

Otrexup PFS não contém conservantes. No entanto, não se recomenda a utilização de formulações injectáveis de metotrexato contendo o conservante álcool benzílico em recém-nascidos. Foram notificados casos de “síndrome de ofegante” fatal em recém-nascidos (crianças com menos de um mês de idade) após a administração de soluções intravenosas contendo o conservante álcool benzílico. Os sintomas incluem um início marcante da respiração ofegante, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular.neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como crises generalizadas ou focais, foi notificada com um aumento inesperado da frequência em doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato de dose intermédia (1 gm/m2) .os estudos clínicos de metotrexato não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática e renal, diminuição das reservas de folatos, doença concomitante ou outra terapêutica medicamentosa (isto é, que interferem com a função renal, metotrexato ou metabolismo do folato) nesta população . Uma vez que a diminuição da função renal pode estar associada a aumentos das reacções adversas e que as medições da creatinina sérica podem exceder a função renal estimada nos idosos, devem ser considerados métodos mais precisos (ou seja, a depuração da creatinina). Os níveis séricos de metotrexato também podem ser úteis. Os doentes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais precoces de toxicidade hepática, da medula óssea e renal. Em situações de uso crónico, certas toxicidades podem ser reduzidas com suplementos de folato. A experiência pós-comercialização sugere que a ocorrência de supressão da medula óssea, trombocitopenia e pneumonite pode aumentar com a idade .

mulheres e homens com potencial reprodutivo

OTREXP PFS não é recomendado para mulheres em idade fértil, a menos que haja evidência médica clara de que se pode esperar que os benefícios superem os riscos considerados. As mulheres em idade fértil não devem ser iniciadas com metotrexato até que a gravidez seja excluída e devem ser totalmente aconselhadas sobre o risco grave para o feto caso engravidem durante o tratamento .devem ser tomadas as medidas adequadas para evitar a concepção durante a terapêutica com OTREXUP PFS. A gravidez deve ser evitada se qualquer das partes estiver a receber metotrexato; durante e durante um mínimo de três meses após a terapêutica para doentes do sexo masculino, e durante e durante pelo menos um ciclo ovulatório após a terapêutica para doentes do sexo feminino.o metotrexato foi notificado como causador de diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual no ser humano, durante e durante um curto período após a cessação da terapêutica.a eliminação do metotrexato é reduzida em doentes com compromisso da função renal. Estes doentes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa da toxicidade e requerem redução da dose ou, em alguns casos, interrupção da administração de OTREXUP PFS.o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do metotrexato não foi estudado. Otrexup PFS está contra-indicado em doentes com doença hepática alcoólica ou outra doença hepática crónica. Os doentes com obesidade, diabetes, fibrose hepática ou esteatohepatite apresentam um risco aumentado de lesão hepática e fibrose secundárias ao metotrexato, e devem ser cuidadosamente monitorizados .