resistência ao palbociclibEdit

FDA – e EMA-aprovação para dobradiças palbociclib após os resultados dos ensaios clínicos relativos à sobrevivência livre de progressão (PFS). No entanto, embora os dados se tenham revelado promissores (um estudo tinha valores-p muito próximos do limiar de significância que, com outros ensaios clínicos, deveria ser capaz de demonstrar significância estatística), ainda não se demonstrou uma melhoria significativa na sobrevivência global (OS) ao tomar palbociclib. Por exemplo, no ensaio PALOMA-2, mais de 70% dos doentes tratados com palbociclib e Letrozol progrediram em 40 meses. Isto acabou por impedir a absorção global da droga em todo o mundo, uma vez que as análises económicas da saúde não consideraram o palbociclib uma droga rentável.

de novo resistanceEdit

a investigação descobriu que a resistência de novo contra o palbociclib implica uma variedade de alvos tanto a montante como a jusante da via CDK4/6 para o Rb. Estudos demonstraram que a sobreexpressão do factor de transcrição E2F2 é capaz de promover a resistência à inibição CDK4/6 mais do que apenas a perda de Rb isoladamente (o alvo directo a jusante do CDK4/6). Também foi observado que o palbociclib é menos eficaz em doentes cujas células do cancro da mama sobreexpressam a ciclina E1 ou E2, e a Brk (cinase relacionada com o tumor da mama). Brk é uma quinase intracelular que é overexpressed em 60% dos cancros da mama e cuja amplificação leva ao aumento da fosforilação de Y88 da proteína p27, bem como aumenta o cyclin D e CDK4 atividade, tornando assim o câncer de células mais resistentes à palbociclib.

Um estudo recente também descobriu que as mutações numa via completamente não relacionada com o eixo CDK4 / 6-Rb estão também implicadas na resistência à palbociclib. A perda do supressor tumoral FAT1 foi encontrada para promover a resistência aos inibidores CDK4/6 através da via hipopótamo, uma via sinalizadora conhecida por funcionar como um supressor tumoral. Anteriormente, FAT1 tem sido notado como um supressor de tumor putativo e oncogeno, embora nunca antes explicitamente ligado à resistência. A equipa concluiu que as células suprimidas do FAT1 necessitavam de doses significativamente mais elevadas de inibidores CDK4/6, a fim de bloquear a proliferação de células cancerígenas da mama in vivo.

A resistência devida à terapêutica endócrina

Palbociclib está actualmente indicada nas células do cancro da mama com metástases HER2. Uma vez que a inibição CDK4/6 actua directamente a jusante dos objectivos da terapêutica endócrina, justifica-se argumentar que talvez possa haver resistência cruzada como resultado da progressão do doente na terapêutica hormonal. Em geral, no entanto, pesquisas têm encontrado que os tumores resistentes endócrinos são capazes de manter a sensibilidade à inibição CDK4/6, com particular sucesso testemunhado com os pacientes que recebem terapêutica combinada de palbociclib com terapia endócrina. Por exemplo, o ensaio PALOMA-3 que estudou o benefício da palbociclib e fulvestrant vs. fulvestrant isoladamente concluiu que o regime de tratamento anterior melhorou a PFS em ambos os doentes com uma mutação ESR1 e aqueles com ESR1 wildtype ctDNA. Tais resultados indicam que os inibidores CDK4/6 são eficazes independentemente do Estado de mutação ESR1, um marcador que, de outra forma, marcaria um doente como resistente às endócrinas.adicionalmente, sugere-se que certas manifestações de resistência à terapêutica endócrina podem Na verdade sensibilizar ainda mais o cancro da mama aos inibidores CDK4/6. Por exemplo, as deficiências na reparação do desfasamento causadas pela mutação MutL no cancro da mama ER+ evadem a inibição do CDK4 mediada pelo CHK2, conduzindo assim à resistência endócrina. Contudo, os inibidores CDK4/6 demonstraram ser altamente eficazes nas células do cancro da mama e do cancro da mama com defeito de MutL, e o MutL tem potencial como biomarcador para identificar doentes altamente adequados para o tratamento com inibidores CDK4/6.

Outros mecanismos de resistanceEdit

Curiosamente, os pesquisadores do Dana Farber Institute descobriu que células de câncer de mama que se desenvolveu resistência a palbociclib foram capazes de se tornar resensitized para a droga seguintes sete dias “tratamento de férias”. Cientistas ligados a inicial do desenvolvimento da resistência a um aumento na expressão de CDK6 (mas não CDK4, outro alvo de palbociclib), com um mecanismo específico de CDK6 upregulation originários da supressão do TGF-β caminho através do miR-432-5p microRNA. Os cientistas fizeram esta descoberta depois de perceber que, em laboratório, células de câncer de mama no prato foram encontrados para adquirir resistência ao mesmo tempo, um fenômeno contrário dos modelos clássicos de aquisição de resistência em que uma ou duas células se tornam resistentes e depois expandir para abranger mais do tumor como eles dividem. Estas células resistentes ao palbociclib também foram notadas como não contendo uma mutação particular, mas se tornaram resistentes via e continuaram a espalhar essa resistência para as células vizinhas através de exossomas. Embora o mecanismo específico por trás desta resistência ainda não tenha sido elucidado, ele abre uma avenida para mais pesquisas sobre um método completamente novo através do qual as células cancerígenas adquirem resistência. Por outro lado, isso também sugere que talvez os pacientes que aparentemente progridem em palbociclib poderiam talvez beneficiar de um tratamento a mais longo prazo após umas férias de tratamento mais curtas em que seus tumores são “reset”.existem vários meios através dos quais as células cancerígenas se tornam resistentes ao palbociclib, com estes mecanismos de resistência envolvendo múltiplos alvos e processos ao longo da Via em que o palbociclib opera. Pesquisas anteriores estimam que as células do câncer de mama mostram adaptação contra o palbociclib já em 72 horas após o tratamento. A evidência para isso foi “mostrada como mediada pela ativação não canônica dos complexos de cyclin D1/CDK2, que por sua vez induziu uma recuperação da expressão de cyclin E2 e entrada da fase S apesar da inibição CDK4/6” a montante destes dois objetivos. Além disso, estima-se que aproximadamente 10% dos doentes terão resistência primária aos inibidores CDK4/6 (resistentes antes de qualquer terapêutica com estes fármacos). Por exemplo, os doentes que apresentam evidência de perda funcional de Rb no início não são susceptíveis de beneficiar de inibição CDK4/6, nem os doentes que apresentam evidência inicial de aumento da expressão do ciclin E1, ou de uma elevada razão CCNE1/RB.